李運(yùn)芝，武小薇

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年綜合內(nèi)科，哈爾濱 150086)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病[1]。其發(fā)病病因多樣，分子機(jī)制復(fù)雜，已成為影響人們生活質(zhì)量的流行病之一。人體處于一個(gè)富氧的環(huán)境，在其代謝過程中不可避免地不斷產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)，當(dāng)人體因各種原因?qū)е翿OS生成與消除之間失平衡時(shí)，機(jī)體便產(chǎn)生氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激在OP中發(fā)揮重要作用。而硫氧還蛋白(thioredoxin,Trx)系統(tǒng)為體內(nèi)重要的抗氧化應(yīng)激因子之一，其是否能延緩OP的發(fā)生目前國內(nèi)外還沒有確切的研究報(bào)道。本文就Trx系統(tǒng)與OP之間聯(lián)系進(jìn)行綜述。

1 硫氧還蛋白系統(tǒng)及其作用

1.1 硫氧還蛋白系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)特性

Trx是一類普遍存在的多功能小分子蛋白，分為Trx-1(細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核)、Trx-2(線粒體)和spTrx(內(nèi)質(zhì)網(wǎng))，目前研究的較多的是Trx-1。Trx-1普遍存在于原核和真核生物中，由105個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量約為12 ku，其氨基酸序列中含有調(diào)節(jié)氧化還原活性的二硫鍵/巰基，該結(jié)構(gòu)位于保守序列Trp-Cys-Gly-Pro-Cys中。氧化型Trx-1(Trx-S2)含有二硫鍵，還原型Trx-1[Trx-(SH)2]含有巰基。Trx-1主要通過二硫鍵和巰基之間的相互轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)其氧化還原調(diào)節(jié)功能。 氧化型Trx-1可通過Trx還原酶(thioredoxin reductase, TrxR)被還原而恢復(fù)活性。因此Trx-1對(duì)細(xì)胞抵御氧化應(yīng)激損傷和維持細(xì)胞內(nèi)正常的氧化-還原平衡具有重要的作用。

Trx相互作用蛋白(thioredoxin interacting protein,TXNIP)又稱為Trx結(jié)合蛋白2或維生素D3上調(diào)蛋白1，它與還原型Trx的活性中心發(fā)生作用，從而抑制Trx的還原活性，因此TXNIP被認(rèn)為是Trx的一個(gè)內(nèi)源性負(fù)調(diào)節(jié)因子[2]。丙二醛、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)是目前用來評(píng)估機(jī)體氧化、還原水平最常用的指標(biāo)。吳亞利等[3]研究表明，TXNIP與丙二醛呈正相關(guān)，與SOD呈負(fù)相關(guān)，表明TXNIP可以反映機(jī)體的氧化應(yīng)激水平。

1.2 硫氧還蛋白的抗氧化作用

作為體內(nèi)的還原系統(tǒng)，Trx具有對(duì)抗氧自由基的作用，目前認(rèn)為Trx抗氧化的主要機(jī)制：(1)抑制呼吸鏈電子傳遞鏈Ⅰ，進(jìn)而減少ROS的產(chǎn)生；(2)在還原型輔酶Ⅱ，即還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)的作用下，還原型的Trx作為電子供體通過某些過氧化物酶將H2O2還原成H2O，從而清除部分ROS，降低過量ROS造成的細(xì)胞脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)及DNA變性；(3)作為二硫鍵還原酶，Trx能還原磷酸酶、激酶、轉(zhuǎn)錄因子等蛋白的二硫鍵從而恢復(fù)其生理功能，減輕氧化損傷；(4)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的相關(guān)蛋白，如血紅素加氧酶-1、一氧化氮合酶的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化作用[4，5]。

目前，在一些氧化應(yīng)激相關(guān)性疾病如慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)、神經(jīng)退行性疾病和糖尿病等的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Trx系統(tǒng)起著重要作用。Tanabe等[6]用一種病毒和香煙煙霧誘導(dǎo)的固有免疫激動(dòng)劑聚肌胞苷酸[polyinosine-polycytidylic acid,poly(I∶C)]處理C57B1/6小鼠后發(fā)現(xiàn)其肺部細(xì)胞的凋亡和氧化應(yīng)激的發(fā)生率增加，進(jìn)而引起肺氣腫，導(dǎo)致COPD的發(fā)生。但在腹腔注入Trx-1的情況下，肺氣腫的變化明顯改善，肺內(nèi)中性粒細(xì)胞的入侵減少，炎癥減輕。Yamawaki等[7]研究發(fā)現(xiàn)心肌炎患者的心肌細(xì)胞中Trx-1增加。相對(duì)于健康受試者，腹主動(dòng)脈瘤患者血清Trx-1的水平顯著提高，且其水平與腹主動(dòng)脈瘤大小以及進(jìn)展程度密切相關(guān)，因此血清Trx-1可以作為判斷腹主動(dòng)脈瘤進(jìn)展的潛在生物標(biāo)志物[8]。Hwang等[9]研究發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性神經(jīng)元死亡與Trx-2的時(shí)間順序性變化有關(guān)，認(rèn)為Trx-2可通過抑制線粒體介導(dǎo)的凋亡和降低脂質(zhì)過氧化物對(duì)缺血腦細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的保護(hù)作用。

1.3 硫氧還蛋白的抑制凋亡作用

在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中起中樞作用的蛋白酶，即細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK-1)，既存在于胞漿中，又存在于線粒體中，可從內(nèi)源和外源兩種途徑誘發(fā)細(xì)胞凋亡。研究證實(shí)，Trx-1和Trx-2可分別與胞漿和線粒體內(nèi)的ASK-1結(jié)合，形成蛋白-蛋白復(fù)合物，誘導(dǎo)ASK-1泛素化和降解，阻斷ASK-1下游的促絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs) 家族成員蛋白激酶p38(protein kinase p38,PKp38)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases,c-JNK)、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinases,ERK) 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，保護(hù)細(xì)胞。研究證實(shí),敲除Trx-1或用RNA干擾技術(shù)沉默Trx-2或使ASK-1變異，導(dǎo)致Trx不能與ASK-1結(jié)合，均會(huì)導(dǎo)致c-JNK依賴的凋亡途徑激活，引發(fā)下游的CtyC 的釋放和胱天蛋白酶(caspase-3)的激活，使凋亡不可逆轉(zhuǎn)[10-12]。體內(nèi)存在著許多的先天性抑制因子可以抑制ASK-1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，在哺乳動(dòng)物中，Trx則是ASK-1的直接抑制劑[13]，而Trx/ASK1-MAPKs也成為引發(fā)細(xì)胞凋亡的經(jīng)典途徑[14]。

2 氧化應(yīng)激與骨質(zhì)疏松癥

OS是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生過多的高活性分子如ROS和活性氮自由基，氧化程度超出氧化物的清除，導(dǎo)致氧化/抗氧化失衡的一種狀態(tài)，從而引發(fā)組織損傷，并被認(rèn)為是導(dǎo)致OP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。晚期氧化蛋白質(zhì)終產(chǎn)物(advanced oxidation protein products, AOPPs)是體內(nèi)蛋白質(zhì)在氧化應(yīng)激狀態(tài)下生成的一類雙酪氨酸蛋白質(zhì)交聯(lián)物，能引起老年大鼠骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)退行性改變，促進(jìn)骨退化[16]。Baek等[17]用AOPP刺激破骨細(xì)胞(osteoclast,OC)時(shí)，OC增殖率上升，并且可以釋放炎性介質(zhì)破壞骨質(zhì)。因此，可推測(cè)OS與OP的發(fā)生和進(jìn)展有密切聯(lián)系[18,19]。王簕等[20]研究發(fā)現(xiàn)反映OS水平的AOPP與骨密度(bone mineral density,BMD)呈負(fù)相關(guān)，與骨破壞指標(biāo)β-Ⅰ型膠原羧基末端肽(β-type Ⅰ collagen carboxy-terminal peptide,β-CTX)呈正相關(guān)，說明了OS可以促進(jìn)骨質(zhì)破壞，導(dǎo)致骨破壞指標(biāo)升高。

2.1 氧化應(yīng)激對(duì)成骨細(xì)胞的影響

體外研究發(fā)現(xiàn)單純H2O2處理成骨前體細(xì)胞MC3T3-E1可以明顯降低成骨分化標(biāo)志物堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)染色和定量結(jié)果；減少細(xì)胞外基質(zhì)鈣沉積量；下調(diào)成骨分化相關(guān)基因ALP、Ⅰ型膠原(type Ⅰ collagen,COL-1 )和骨鈣素(osteocalcin,OCN)的表達(dá)水平，用抗氧化劑二苯乙烯苷(tetrahydroxystilbene glucoside, TSG)預(yù)處理24 h 后，TSG(0.1～10 μmol/L)以劑量依賴方式明顯改善ALP活性，改善ALP染色和鈣結(jié)節(jié)沉積，顯著提高成骨分化基因ALP、COL-1和OCN 的表達(dá)水平，說明OS能抑制成骨前體細(xì)胞MC3T3-E1 成骨分化能力；研究還發(fā)現(xiàn)H2O2能促進(jìn)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，導(dǎo)致成骨前體細(xì)胞出現(xiàn)較大程度的凋亡，說明OS能促進(jìn)成骨前體細(xì)胞MC3T3-E1 凋亡增加[21]。

Almeida等[22]通過對(duì)UAMS-32細(xì)胞加入一種能阻斷H2O2誘導(dǎo)p66shc絲氨酸磷酸化的阻斷劑Ly333531處理后，發(fā)現(xiàn)其能阻斷H2O2誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞(osteoblast,OB)凋亡，接著加入一種蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)β強(qiáng)激活劑佛波酯(phorbol myristate acetate,PMA)，發(fā)現(xiàn)前者阻斷效應(yīng)可被扭轉(zhuǎn)。由此可推測(cè)出ROS可通過激活PKCβ調(diào)節(jié)p66sch絲氨酸(Ser36)磷酸化，并使其從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入線粒體，增加H2O2的產(chǎn)生以及激活JNK通路，誘導(dǎo)OB凋亡。綜合以上發(fā)現(xiàn)，ROS不僅降低OB的生成，還誘導(dǎo)OB凋亡，最終減少OB數(shù)量，降低骨形成，引起OP。

2.2 氧化應(yīng)激對(duì)破骨細(xì)胞的作用

ROS主要通過促進(jìn)OC分化和骨吸收而促使OP的發(fā)生。目前ROS對(duì)OC作用機(jī)制的研究主要關(guān)注OC前體細(xì)胞和OC本身，但其主要作用機(jī)制不是ROS對(duì)OC本身，而是ROS通過刺激骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)和OB的核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)受體激活劑配體(receptor of activator of nuclear factor κB-ligand,RANKL)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)和骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)等的表達(dá)而影響OC的分化、生存和活化。

無翼型MMTV整合位點(diǎn)(Wnt)是一類分泌型糖蛋白，富含半胱氨酸。在Wnt信號(hào)通路的作用下，間充質(zhì)干細(xì)胞分化為OB。OB中經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)通路也調(diào)節(jié)OC形成[23]。在骨重建過程中連接骨形成與骨吸收的關(guān)鍵分子為RANKL和OPG[24]。Wnt信號(hào)通路可升高OPG水平，下調(diào)RANKL的表達(dá)，不僅促進(jìn)OB活性，還抑制骨吸收。相反，在OC前體細(xì)胞中，激活非經(jīng)典的Wnt通路可增強(qiáng)RANKL誘導(dǎo)的OC分化。因此Wnt信號(hào)通路具有調(diào)節(jié)OB和OC分化的雙重作用[25]。

核氧化還原蛋白(nucleoredoxin, NRX)是一種Trx相關(guān)蛋白，可以暫時(shí)性控制ROS刺激的Wnt信號(hào)。NRX能夠與散亂蛋白(dishevelled,Dvl)相互作用，阻斷Wnt通路的活化，而H2O2可使Dvl與NRX發(fā)生解離，激活Wnt下游信號(hào)通路[26]，但其機(jī)制有待深入研究。由此推測(cè)Trx能抑制OC分化。

2.3 氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的影響

骨組織中的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)是ROS的一個(gè)重要靶點(diǎn)。ROS可引起ECM降解，例如，·OH可誘導(dǎo)ECM分子之間發(fā)生交聯(lián)，引起膠原和纖連蛋白降解，抑制OB的增殖、分化和礦化過程，從而抑制骨形成作用[27]。Halleen等[28]發(fā)現(xiàn)ROS可降解骨基質(zhì)。

綜上所述，ROS在骨代謝中發(fā)揮了重要作用：(1)抑制成骨前體細(xì)胞MC3T3-E1成骨分化能力，并促進(jìn)其凋亡增加；(2)激活PKCβ調(diào)節(jié)p66shc Ser36磷酸化并激活JNK通路，誘導(dǎo)OB凋亡；(3)在OC前體細(xì)胞中，通過激活非經(jīng)典的Wnt通路的下游信號(hào)通路，增強(qiáng)RANKL誘導(dǎo)的OC分化；(4)降解骨基質(zhì)。ROS刺激OC的活化和分化，抑制OB的分化，并直接參與骨基質(zhì)的降解，在原發(fā)性O(shè)P的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。而Trx系統(tǒng)作為體內(nèi)重要的氧化還原系統(tǒng)，具有抗氧化、抑制凋亡的作用，從而發(fā)揮對(duì)抗氧化應(yīng)激相關(guān)疾病，OP進(jìn)展的作用，為OP的治療提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。

3 結(jié)語和展望

ROS主要是通過增加OC的活性、減少OB的生成及促進(jìn)其凋亡和直接參與骨有機(jī)質(zhì)的降解而參與和促進(jìn)OP的病理發(fā)生過程。Trx系統(tǒng)作為機(jī)體主要的氧化還原調(diào)節(jié)機(jī)制之一，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，清除體內(nèi)的ROS，在眾多氧化應(yīng)激性疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用，因此開發(fā)Trx激動(dòng)劑、TXNIP抑制劑或沉默TXNIP基因類藥物，以減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激造成的傷害，必將成為治療這類疾病的新手段，且已有這方面可喜的臨床應(yīng)用報(bào)道。牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射液可通過誘導(dǎo)Trx-1表達(dá)而起到對(duì)肺細(xì)胞的保護(hù)效應(yīng)，該藥對(duì)吸入香煙或H2O2所致的鼠肺上皮細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，可用于如COPD等涉及氧化應(yīng)激所致肺疾病的治療[29]。目前國內(nèi)外對(duì)Trx系統(tǒng)延緩OP發(fā)生發(fā)展研究還有待進(jìn)一步深入，以便為OP的治療尋找并提供新的作用靶點(diǎn)，為將來治療OP特異性藥物的開發(fā)提供依據(jù)。

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