焦鳳輝，信栓力

(1河北醫(yī)科大學(xué)研究生院，石家莊050017;2邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)科，邯鄲056002)

心力衰竭(heart failure，HF)是最常見的慢性病之一，為各種心臟疾病的終末階段，其發(fā)病率、患病率均呈逐年增高趨勢。我國2003年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，HF患病率為0.9%，并且隨著年齡增長而顯著升高[1]。HF患者常常表現(xiàn)為疲勞、呼吸困難，然而這些癥狀并不是直接由于心臟泵血功能受損或者血流動力學(xué)異常引起的[2]。近幾年來，骨骼肌病變參與HF的病理生理機制受到重視。骨骼肌病變是慢性HF的主要癥狀之一，表現(xiàn)為運動耐力的下降、呼吸困難、乏力，主要是由于骨骼肌功能、結(jié)構(gòu)、血流、代謝、炎性反應(yīng)等發(fā)生了改變。研究顯示，骨骼肌結(jié)構(gòu)和功能的變化是HF患者運動耐量下降的主要原因[3]。HF時心肌收縮力下降，骨骼肌血流灌注不足及全身性低水平炎癥狀態(tài)，致使骨骼肌質(zhì)量減少及肌肉功能降低，即發(fā)生肌少癥(sarcopenia)。老年肌少癥歐洲工作組(European Working Group on Sarcopenia in older people，EWGSOP)[4]、國際肌少癥會議工作組(InternationalWorkingGroupon Sarcopenia，IWGS)[5]及亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)[6]達成共識將肌少癥定義為一類進行性的、廣泛性的骨骼肌量和肌力減少以及骨髓肌功能降低的綜合征。流行病學(xué)調(diào)查表明，肌少癥常見于老年人，約 10%的60～70歲老年人患有肌少癥，≥80歲老年人患病率達到30%[7]。因HF和肌少癥的患病率均隨著年齡增長而升高，因此HF往往與肌少癥并存，患病者運動耐量下降，生活質(zhì)量降低，再住院率和死亡率均增加。

臨床研究顯示，HF合并肌少癥的發(fā)病率較高。其中1項研究顯示，68%的慢性HF患者中可觀察到肌纖維萎縮[8]。研究發(fā)現(xiàn)，非惡液體質(zhì)HF患者腿部肌肉瘦組織較健康對照組減少，但是體質(zhì)量卻無明顯差異[9]。Fülster等[10]觀察了 200 名 HF 患者骨骼肌質(zhì)量及肌骨功能，其中39名(19.5%)HF患者滿足肌少癥診斷標準，且伴有肌少癥HF患者的握力、步速、股四頭肌強度、總峰值耗氧量及6 min步行距離較不伴肌少癥的HF患者明顯降低。Haroaki等[11]測量28例慢性HF患者四肢骨骼肌質(zhì)量，計算其四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(appendicular skeletal mass index，ASMI)后發(fā)現(xiàn)有 16 例(57.1%)滿足肌少癥診斷標準，并發(fā)現(xiàn)在11例非老年人中有5例(45.5%)患有肌少癥，還發(fā)現(xiàn)SMI與年齡、握力、步速及膝伸張強度呈正相關(guān)，而與左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)無關(guān)。Eiichi等[12]通過評估52例急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)患者 ASMI、LVEF、BNP水平來探究肌少癥與ADHF的嚴重程度關(guān)系發(fā)現(xiàn)，54%的ADHF患者合并肌少癥，并且伴隨肌少癥的ADHF患者的心率、BNP水平均顯著高于未合并肌少癥的ADHF患者。最近研究發(fā)現(xiàn)，老年舒張性HF患者的體質(zhì)量明顯減低，其運動耐量降低與骨骼?、裥屠w維及骨骼肌質(zhì)量減少相關(guān)[13，14]。

1 HF患者發(fā)生肌少癥的機制

HF患者合并肌少癥的發(fā)生機制尚處于初步研究階段。目前研究表明，蛋白質(zhì)代謝失衡、炎癥、凋亡、骨骼肌纖維轉(zhuǎn)化等參與了HF合并肌少癥患者的病理過程[15，16]。

1.1 蛋白質(zhì)代謝失衡

人胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)及睪酮等參與骨骼肌蛋白質(zhì)合成代謝;泛素 -蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin proteasome system，UPS)及自噬-溶酶體系統(tǒng)參與骨骼肌蛋白質(zhì)分解。在HF合并肌少癥時，分解代謝明顯加強。

1.1.1 蛋白質(zhì)合成代謝的降低 研究表明，HF患者骨骼肌中的IGF-1表達減少[15]。IGF-1是影響細胞存活及促進生長的因子，對骨骼肌質(zhì)量調(diào)控有重要意義。IGF-1通過胰島素受體底物-1/蛋白激酶B/叉頭框蛋白 O1(insulin receptor substrate-1/protein kinase B/fork head box protein O1，IRS-1/Akt/FoxO1)信號通路，激活其下游激酶信號家族的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，進而抑制蛋白質(zhì)水解。

HF患者分泌的與合成代謝相關(guān)的性激素減少，而有些性激素如睪酮能提高肌肉運動能力、肌肉強度。研究顯示，HF患者合成激素如腎上腺素和性激素(睪酮)減少時，肌肉運動能力和肌肉強度下降，進一步影響了患者的預(yù)后[16]。

1.1.2 蛋白質(zhì)分解代謝增加 UPS負責細胞內(nèi)80%的蛋白降解，通過3種酶發(fā)揮作用，即泛素-激活酶、泛素-結(jié)合酶和泛素-連接酶。其中，泛素-連接酶是骨骼肌肉萎縮過程中的關(guān)鍵酶。研究顯示，蛋白質(zhì)降解增加與肌肉環(huán)狀指基因1(MuRF1)和肌肉萎縮盒F基因(MAFbx/atrogin-1)的表達增加有關(guān)[17]。叉頭型轉(zhuǎn)錄因子FoxO可誘導(dǎo)MAFbx/atrogin-1和MuRF-1的表達，從而促進肌小節(jié)蛋白如肌球蛋白重鏈(myosin heavy chain，MyHC)泛素化及其后蛋白酶介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解。Gielen等[18]對60名HF患者進行肌肉活檢，發(fā)現(xiàn)與年齡匹配的健康組患者相比，HF患者MuRF-1表達明顯升高。動物實驗表明，在HF小鼠中，UPS的激活在HF所致的骨骼肌萎縮中發(fā)揮重要作用[19]。然而，有研究則未發(fā)現(xiàn) UPS 的激活[20]。

肌肉中蛋白降解也受自噬-溶酶體系統(tǒng)調(diào)控。自噬對于骨骼肌質(zhì)量的維持必不可少[21]，且對骨骼肌的影響是雙向的。一方面，通過較低水平自噬維持肌肉質(zhì)量恒定;另一方面，在清除骨骼肌代謝廢物的同時也可能造成骨骼肌蛋白質(zhì)的過度降解，從而導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生，但具體作用機制還不清楚。

1.2 炎癥

慢性HF患者處于低炎癥狀態(tài)，循環(huán)中的白介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) 呈中度升高。細胞因子通過多種機制參與肌少癥的病理過程，例如TNF-α主要通過UPS或引起細胞凋亡的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶 (cysteine-aspartic protease，caspase)途徑介導(dǎo)骨骼肌的分解代謝，引起肌少癥。

1.3 凋亡

健康人的骨骼肌中幾乎不存在凋亡，在HF動物實驗中發(fā)現(xiàn)，骨骼肌 Bal-2抗凋亡活性降低，Caspase-3活性增加。然而，Conraads等[22]對16名輕中度慢性HF患者的骨骼肌進行了活檢，并沒有發(fā)現(xiàn)凋亡的存在。目前，凋亡在HF肌肉減少中的作用仍存在爭議。

1.4 骨骼肌纖維轉(zhuǎn)化

HF本身可以導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量及肌肉強度明顯的改變[23]。在慢性HF患者中，骨骼肌質(zhì)量和肌肉強度是活動能力的主要決定因素[24]。成人骨骼肌有4類纖維組成：Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱx型。Ⅰ型肌纖維是慢收縮纖維，線粒體豐富，主要利用有氧代謝產(chǎn)生三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，屬于抗疲勞纖維，維持持久運動。Ⅱb/Ⅱx型肌纖維是快收縮纖維，含線粒體少，依賴無氧代謝產(chǎn)生ATP，易于疲勞，可在短期暴發(fā)性的肌肉運動中發(fā)揮作用。Ⅱa型肌纖維是各種肌纖維轉(zhuǎn)換的中間體，同時依賴有氧和無氧代謝產(chǎn)能。研究證實，HF患者的骨骼肌纖維由Ⅰ型轉(zhuǎn)化為Ⅱ型，Ⅱb/Ⅱx型肌纖維明顯增加，使骨骼肌纖維氧化能力降低，引起活動能力減低[25]。

1.5 肌抑素

肌抑素(myostatin)是主要由骨骼肌分泌的一種糖蛋白，屬于為肌肉生長的負向調(diào)節(jié)劑，在調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量方面發(fā)揮重要作用。研究表明，HF時肌抑素的表達增加[26]。

2 HF患者中肌少癥的篩查與診斷

HF患者，尤其是老年HF肌少癥發(fā)病率高，因此早期、有效篩查出合并肌少癥的HF患者，進行早期干預(yù)，延緩肌少癥進展，對 HF患者有重要的意義。

2.1 HF患者中肌少癥的篩查

EWGSOP建議對社區(qū)≥65歲老年人進行常規(guī)肌少癥篩查[8]。AWGS建議具有以下特定表現(xiàn)的需要進行肌少癥相關(guān)評估：有近期骨骼肌功能下降或受損的表現(xiàn);自訴移動困難;反復(fù)跌倒;非意向性體質(zhì)量下降≥5%;慢性病患者(如慢性心功能衰竭、慢性阻塞性肺病、糖尿病、慢性腎臟疾病、關(guān)節(jié)炎和癌癥等)[4]。

目前，有關(guān)肌少癥的問卷篩查量表僅有涉及負重(strength)、走路(assistance in walking)、坐起(rise from a chair)、爬樓(climb stairs)及跌倒(falls)5個方面的SARC-F問卷，得分≥4分時懷疑為肌少癥。研究發(fā)現(xiàn)，SARC-F問卷預(yù)測肌少癥的能力可與EWGSOP、IWGS及 AWGS相比，其特異度高(94% ～99%)，但其敏感度低[27，28]。

2.2 HF患者中肌少癥的診斷

肌少癥的診斷評估主要包括骨骼肌質(zhì)量、肌力及骨骼肌功能的檢測3個方面。

2.2.1 骨骼肌質(zhì)量的測量 目前有多種方法測量骨骼肌質(zhì)量，常用方法包括計算機X線斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、雙能X線吸收測量法(dual energy X-ray absorptiometry，DEXA)、生物電阻抗分析法(bioelectrical impedance analysis，BIA)等。其中，DEXA應(yīng)用廣泛，精確度較高，費用低廉，放射劑量小。CT、MRI是測量肌肉質(zhì)量的金標準。BIA測量方法簡單，但受機體含水量的影響，目前主要應(yīng)用于社區(qū)肌少癥篩查。

2.2.2 肌力的測定 測定肌力的方法有握力測量、膝屈伸試驗以及呼氣峰流速測量，其中握力測量最常用。研究表明，握力與下肢肌力、膝關(guān)節(jié)屈伸力及腓腸肌橫截面積有較好相關(guān)性[10]。

2.2.3 骨骼肌功能的測定 骨骼肌功能的評估主要包括測定日常步速(gait speed，GS)及簡易軀體能力測試(simple physical performance battery，SPPB)等方法。

2.2.4 肌少癥的診斷 肌少癥最早診斷標準由Baumarner在1998年提出，采用ASMI作為診斷指標，ASMI小于健康年輕人平均值2個標準差時定義為肌少癥。經(jīng) DEXA測定四肢骨骼肌質(zhì)量(appendicular skeletal muscle mass，ASM)，ASMI=ASM/身高2。

最新研究顯示，羧基末端聚集蛋白片段(C-terminal agrin-fragment，CAF)可作為診斷肌少癥患者的血清標志物，HF合并肌少癥患者CAF明顯升高，其敏感度為 78.9%[29，30]。Narumi等[31]研究發(fā)現(xiàn)，瘦體質(zhì)量指數(shù)(fat-free mass index，F(xiàn)FMI)降低與HF合并肌少癥患者不良預(yù)后相關(guān)。

3 HF合并肌少癥的治療

HF合并肌少癥的治療方案首先是飲食和運動指導(dǎo)，藥物治療尚且缺少大樣本臨床試驗以論證其安全性和有效性。

3.1 營養(yǎng)

能量攝入是機體代謝平衡主要決定因素，因此營養(yǎng)膳食可預(yù)防肌肉減少。HF患者容易出現(xiàn)食欲下降和食物攝入減少，因此足夠的蛋白攝入[1.2 g/(kg·d)]和支鏈氨基酸的補充，是預(yù)防肌少癥的有效治療方法[32]。

3.2 運動

肌少癥與HF患者運動能力下降有關(guān)。運動訓(xùn)練可防止HF患者UPS過度激活，降低MuRF-1、促炎因子水平及肌抑素的表達。因此，運動訓(xùn)練是HF合并肌少癥有意義的治療方法，其中包括有氧運動、耐力訓(xùn)練及抗阻運動，均可以增加肌少癥人群的肌質(zhì)量和肌力。

3.3 藥物

3.3.1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension-converting enzyme inhibitor，ACEI)可以增加Ⅱ型肌纖維、促進內(nèi)皮細胞增生、增加骨骼肌肌肉血流量、提高胰島素敏感度、改善線粒體功能、減少炎性因子IL-6、TNF-α水平，從而改善 HF 患者運動耐量[33，34]。目前尚需大樣本臨床隨機對照研究進行驗證。

3.3.2 睪酮 正常的睪酮水平是機體維持一定的肌肉質(zhì)量所必需的。盡管隨年齡增加，睪酮水平下降，但HF患者睪酮水平下降更明顯[24]。研究發(fā)現(xiàn)，睪酮可改善HF患者的肌肉強度及胰島素抵抗，增加運動耐量[35]。睪酮治療目的是促進蛋白質(zhì)合成代謝，重建骨骼肌結(jié)構(gòu)和功能，目前臨床試驗應(yīng)用睪酮作為激素替代治療，在HF患者中應(yīng)用的劑量小，具有可耐受性，無明顯副作用，在老年女性HF患者中應(yīng)用似乎更安全[34]，但其給藥途徑、劑量及安全性需進一步研究。

除此之外，肌抑素拮抗劑、胃饑餓素、非激素類選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑等目前是藥物研究的熱點，但尚缺乏在HF患者中的應(yīng)用研究。

綜上所述，HF與肌少癥相互影響，HF合并肌少癥發(fā)病率高，增加患者的住院率、病死率及醫(yī)療資源消耗。目前，臨床實踐中對HF合并肌少癥還未引起足夠重視，一方面HF合并肌少癥的流行病學(xué)仍不清楚;另一方面，盡管目前研究顯示營養(yǎng)、運動等可延緩肌少癥的發(fā)生發(fā)展，但是針對HF患者，改善心功能、運動耐量的藥物是否同時可改善肌少癥仍不清楚，需要大樣本臨床研究證實?？傊槍F合并肌少癥的研究將為HF患者提供新的治療策略。

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