楊波 鄧云超 譚利國(guó) 張蕾 唐俊明 王家寧

綜 述

冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞病變治療研究進(jìn)展

楊波 鄧云超 譚利國(guó) 張蕾 唐俊明 王家寧

慢性完全閉塞； 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療； 干細(xì)胞治療

慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO）冠狀動(dòng)脈病變是臨床中較為常見的嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈病變，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的終末期病變形式。一般認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈管腔完全閉塞且病史大于3個(gè)月稱為CTO。大量研究表明，冠脈CTO開通可提高患者左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），提高左心室收縮功能[1]；并可明顯改善患者的心絞痛發(fā)作、嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率及患者的死亡率[2]。而CTO病變血管完全再通患者較部分再通患者、再通失敗的患者，死亡率更低[3]，故研究冠脈CTO病變的治療具有重要的臨床意義。

1 流行病學(xué)

據(jù)研究[4-6]報(bào)道，冠脈CTO在確診的冠心?。╟oronary heart disease，CHD）患者中的發(fā)病率為18.4%，在接受冠脈造影檢查的患者中，其發(fā)生率在15%～30%；而在既往有冠狀動(dòng)脈旁路移植（cardiac artery bypass graft，CABG）手術(shù)史的患者中，冠脈CTO的比例更是高達(dá)89%[7]。

1.1 性別 在冠脈CTO病變患者中，男性患者的比例約占80%[3,4,8]。Wolff等[9]通過(guò)研究報(bào)道了類似的結(jié)論，相比于非CTO對(duì)照組，CTO患者中女性所占的比例更?。?9%比30%，P<0.01）。

1.2 年齡 研究表明，冠脈CTO的發(fā)生率與患者年齡的增高具有一定的相關(guān)性，冠脈CTO病變患者的平均患病年齡為63～66歲[4,10,11]。亦有研究[12]報(bào)道，年齡偏大的冠脈CTO患者的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）的成功率偏低。

1.3 受累血管 在冠脈CTO病變患者中，單支血管CTO病變患者約占93.3%，雙支血管CTO病變患者約占6.07%，三支血管CTO病變患者占0.56%[13]；其中左前降支（left anterior descending artery，LAD）CTO約占31.4%、左回旋支（left circumflex artery，LCX）CTO約占 23.6%、右冠狀動(dòng)脈（right coronary artery，RCA）CTO 約占 45.0%[14]。Bataille 等[15]通過(guò)3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，在急性ST段抬高型心肌梗死患者中，多支非梗死相關(guān)血管CTO患者的病死率明顯高于單支非梗死相關(guān)血管CTO患者及無(wú)血管CTO患者（76.5%比28.1%比7.3%，P<0.01）。

1.4 病變特點(diǎn) Park等[16]采用虛擬組織學(xué)血管內(nèi)超聲（virtual histology-intravascular ultrasound，VHIVUS）方法對(duì)CTO患者血管病變進(jìn)行研究后報(bào)道，CTO患者血管病變長(zhǎng)度明顯高于非CTO患者［（24.4±9.6）mm 比（17.2±7.4）mm，P<0.01］，斑塊總體積［（224±159）mm3比（143±86）mm3，P=0.006］及粥樣斑塊體積百分比［（63.2±9.6）%比（55.8±8.5）%，P=0.011］同樣明顯大于非CTO病變，但二者斑塊面積、斑塊負(fù)荷及組成成分并沒有明顯差異。

2 治療方法

2.1 藥物治療 研究[17,18]報(bào)道，冠脈CTO病變患者均常規(guī)應(yīng)用抗血小板聚集藥物，阿司匹林81～325 mg/d和（或）氯吡格雷75 mg/d；并同時(shí)按用藥標(biāo)準(zhǔn)單用或聯(lián)合應(yīng)用以下抗心肌缺血藥物，長(zhǎng)效β受體阻滯劑、鈣離子通道拮抗劑、硝酸酯類藥物、腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑，以及強(qiáng)化調(diào)酯類藥物治療。

目前冠脈CTO病變患者中，有約32%的患者在接受單純藥物治療[19,20]。相比于接受PCI及CABG再通治療患者來(lái)說(shuō)，單純接受藥物治療患者通常年齡偏大、左心室收縮功能較差、既往多有過(guò)心肌梗死病史，但急性冠脈綜合征的發(fā)生率較手術(shù)治療組偏低。

新近研究表明，單純接受藥物治療患者較接受PCI治療患者，5年全因死亡率差異并無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。因此有報(bào)道認(rèn)為，對(duì)于單支主要血管病變的CTO患者，積極的藥物治療可以作為首選治療方案[21]。

2.2 介入治療 CTO病變被稱為PCI治療“最后的堡壘”。過(guò)去，冠脈CTO病變PCI治療（CTO-PCI）成功再通率僅為71.4%～79.7%[22]。近年來(lái)，由于正向、逆向再通，CART技術(shù)，反向CART技術(shù)及混合再通等CTO-PCI技術(shù)的不斷發(fā)展，手術(shù)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的不斷豐富，加之新材料器械技術(shù)的進(jìn)步，其再通成功率現(xiàn)今可達(dá)90%左右[23-25]，并降低了手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生[5,26]。

據(jù)研究[20,27,28]報(bào)道，冠脈CTO患者中有20.7%～43.7%接受PCI血管再通治療。接受PCI治療的冠脈CTO患者，心絞痛癥狀、左心室收縮功能、生活質(zhì)量均較CTO未開通或開通失敗患者有改善，其心源性猝死、腦卒中、急性心肌梗死等嚴(yán)重心腦血管事件的發(fā)生率較接受單純藥物治療及接受CABG的患者明顯減少[18]。

相對(duì)于非CTO-PCI手術(shù)來(lái)說(shuō)，CTO-PCI手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)，操作亦更復(fù)雜，同時(shí)患者及手術(shù)醫(yī)生的潛在損害風(fēng)險(xiǎn)大。有研究報(bào)道，CTO-PCI手術(shù)過(guò)程中患者皮膚平均輻射量為4.6 Gy，明顯高于多支血管狹窄（2.4 Gy）、單支血管多處狹窄（1.5 Gy）及單處狹窄病變（1.2 Gy）等非冠脈CTO病變的皮膚平均輻射量，從而會(huì)增加PCI相關(guān)的皮膚輻射損害，同時(shí)也會(huì)增加患者的手術(shù)射線暴露時(shí)間及對(duì)比劑的使用量[29]。

Safley等[30]通過(guò)SPECT/PET對(duì)CTO-PCI治療前后（12±3）個(gè)月的閉塞血管周圍心肌灌注顯像情況進(jìn)行研究，并按心肌缺血程度將患者分為心肌正常/極輕度缺血組（<5%）、輕度缺血組（5.0%～9.9%）、中度缺血組（10%～16%）、重度缺血組（>16%），發(fā)現(xiàn)53.5%的患者在PCI術(shù)后閉塞血管支配心肌缺血情況較術(shù)前有5%的改善，其中男性居多，并多不伴有糖尿病。術(shù)前心肌缺血越重的患者其PCI術(shù)后心肌缺血改善越明顯，而術(shù)前正常/極輕度缺血組患者術(shù)后心肌缺血反而有輕度加重，據(jù)此提出將術(shù)前12.5%心肌缺血負(fù)荷作為CTO患者PCI再通后心肌缺血有5%以上改善的陽(yáng)性指標(biāo)。

2.2.1 CTO-PCI再通標(biāo)準(zhǔn) 目前一般認(rèn)為，CTOPCI再通成功的標(biāo)準(zhǔn)為再通后在冠脈造影下目測(cè)CTO病變血管直徑剩余狹窄程度＜20%，同時(shí)TIMI血流分級(jí)≥2級(jí)。

2.2.2 CTO-PCI成功的影響因素

2.2.2.1 技術(shù)挑戰(zhàn) 今年來(lái)導(dǎo)絲、導(dǎo)管等手術(shù)器材設(shè)備的不斷發(fā)展提高了CTO-PCI的成功率，但是手術(shù)技術(shù)挑戰(zhàn)是CTO-PCI成功率偏低的主要原因。CTO-PCI需要一個(gè)較長(zhǎng)的學(xué)習(xí)曲線。有研究[25]報(bào)道，雖然MACE發(fā)生率相似，但經(jīng)驗(yàn)豐富的心臟介入醫(yī)師的CTO-PCI成功率明顯高于經(jīng)驗(yàn)欠豐富的介入醫(yī)師（90.6%比85.6%，P<0.01）?，F(xiàn)行臨床指南同樣要求，CTO-PCI要求術(shù)者擁有熟練的冠脈解剖知識(shí)基礎(chǔ)并有多年P(guān)CI手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，且PCI手術(shù)成功率達(dá)80%以上。

2.2.2.2 導(dǎo)絲通過(guò)病變困難 導(dǎo)絲通過(guò)病變困難也是CTO-PCI手術(shù)失敗重要的原因。導(dǎo)絲由于其頭端不易穿過(guò)CTO病變的纖維帽，加之病變內(nèi)部顯影不充分、病變鈣化、血管扭曲等使術(shù)者難以準(zhǔn)確判斷血管真腔。有日本學(xué)者提出日本CTO評(píng)分系統(tǒng)（J-CTO Score）用以評(píng)估導(dǎo)絲30分鐘內(nèi)通過(guò)CTO病變的難度，其將既往導(dǎo)絲通過(guò)病變失敗、鈍端型閉塞、彎曲>45°、鈣化、病變長(zhǎng)度≥20 mm作為評(píng)估的5個(gè)分值1分的變量，并將病變分為簡(jiǎn)單組（J-CTO=0）、適中組（J-CTO=1）、困難組（J-CTO=2）、十分困難組（J-CTO≥3）。據(jù)研究證實(shí)，簡(jiǎn)單組導(dǎo)絲多在30分鐘內(nèi)可以通過(guò)病變，而隨著難度的增加，導(dǎo)絲通過(guò)時(shí)間也同樣增加，在極困難組有一半患者的操作時(shí)間超過(guò)60分鐘，有1/3更是需要90分鐘以上[31]。Christopoulos等[32]隨后研究報(bào)道，J-CTO分值每增高1分，手術(shù)過(guò)程約增加20分鐘，同時(shí)手術(shù)失敗的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)加倍。

2.2.2.3 球囊通過(guò)病變困難 在導(dǎo)絲成功通過(guò)CTO病變后，球囊或微導(dǎo)管不能通過(guò)病變也是CTO-PCI手術(shù)失敗的一個(gè)重要原因，約占失敗總數(shù)的9.1%。CTO-PCI研究人員不斷研究發(fā)展出GuideLiner導(dǎo)管、切割球囊、冠脈旋磨等多種器材、技術(shù)，進(jìn)一步增加斑塊內(nèi)間隙使球囊順利通過(guò)CTO病變，從而實(shí)現(xiàn)PCI再通的目的[23,33-35]。

2.2.2.4 既往PCI或CABG史 Jones等[36]的研究報(bào)道，接受藥物洗脫支架治療的CTO患者中，再通失敗者既往多有PCI及CABG手術(shù)史，術(shù)中并發(fā)癥如冠脈夾層等的發(fā)生率也較成功患者高；隨訪中發(fā)現(xiàn)成功再通患者術(shù)后需要接受CABG治療比例明顯下降，5年全因死亡率也較未成功再通者明顯降低（4.5%比17.2%，P<0.01），并提出CTO患者PCI手術(shù)成功是其死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。國(guó)內(nèi)研究[37]亦報(bào)道，既往PCI或CABG史是CTO患者圍手術(shù)期心肌損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Sakakura等[38]通過(guò)對(duì)CTO病變相關(guān)血管進(jìn)行病理檢查發(fā)現(xiàn)，既往接受CABG治療的患者，其CTO病變兩端多呈圓錐型，且多位于血管近端，病變內(nèi)部血栓及壞死組織所占比例均低于未接受CABG患者，而其病變內(nèi)部及病變近遠(yuǎn)端鈣化程度較未接受CABG患者均明顯偏高，這些也有助于解釋合并CABG史患者CTO-PCI手術(shù)成功率的偏低。

2.3 外科手術(shù)治療 CABG為治療冠脈CTO的主要外科手術(shù)方式，是使用自身動(dòng)靜脈在主動(dòng)脈和CTO病變冠脈遠(yuǎn)端建立旁路，即橋血管，從而使主動(dòng)脈內(nèi)的動(dòng)脈血流可以擴(kuò)過(guò)CTO病變部位直接灌注到遠(yuǎn)端心肌組織，從而改善心功能的方式。

Ramunddal等[39]在一項(xiàng)大樣本研究中報(bào)道，在被診斷冠脈CTO的患者中，約有21.7%的患者接受CABG治療，其中因穩(wěn)定型心絞痛就診的CTO患者有37.8%接受了CABG，而因急性冠脈綜合征就診的CTO患者中僅0.2%接受了CABG；相比于接受PCI再通治療的CTO患者，接受CABG的患者多有男性、高齡、糖尿病等心血管疾病危險(xiǎn)因素，既往有心肌梗死、PCI史的比例較少，臨床上更多表現(xiàn)為穩(wěn)定型心絞痛，且多為多支主要血管病變。而在多支病變患者中，接受CABG治療的患者嚴(yán)重心腦血管事件的發(fā)生率及術(shù)后需要再次血運(yùn)重建的比例均明顯低于CTO-PCI患者及單純藥物治療的患者，且其術(shù)后心因性死亡率明顯低于藥物治療患者，但與CTO-PCI患者相當(dāng)。因此建議多支血管CTO患者首選CABG治療[40]，且將CTO病變長(zhǎng)度>40 mm作為判斷CTO-CABG的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[41]。

2.4 干細(xì)胞移植 心臟干細(xì)胞移植是治療冠脈CTO等缺血性心肌病的新型治療方法之一。內(nèi)皮損傷是CTO發(fā)生發(fā)展的重要因素，而支架的植入可進(jìn)一步損害內(nèi)皮細(xì)胞，并且支架內(nèi)血栓及再狹窄致使內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)受限；內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)與血液循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）的定位、分化及增殖密切相關(guān)，故經(jīng)研究發(fā)展出EPCs捕獲支架并在臨床中得以應(yīng)用。然而國(guó)內(nèi)學(xué)者在一項(xiàng)Meta分析中指出，EPCs捕獲支架與藥物涂層支架及金屬裸支架相比，并不能降低支架內(nèi)血栓發(fā)生率及靶病變血運(yùn)重建率，并且其心源性死亡率較藥物涂層支架相對(duì)偏高[42]。

亦有研究人員通過(guò)經(jīng)冠脈注入骨髓/胚胎干細(xì)胞并進(jìn)行2年隨訪的小樣本臨床研究證實(shí)，CTO患者經(jīng)冠脈內(nèi)干細(xì)胞移植可促進(jìn)心肌缺血區(qū)域的血管發(fā)生，提高新生血管密度，改善心肌缺血情況及心絞痛癥狀，提高心功能及生活質(zhì)量，并提出干細(xì)胞治療效果在一定范圍內(nèi)與冠脈內(nèi)注射干細(xì)胞的濃度具有一定的相關(guān)性[43,44]。

3 小結(jié)與展望

冠脈CTO病變是冠心病發(fā)生發(fā)展至終末期的血管病變表現(xiàn)。CTO患者多伴高齡、男性、糖尿病、吸煙史等多個(gè)心血管疾病危險(xiǎn)因素，過(guò)去單純保守的藥物治療在改善患者癥狀及生活質(zhì)量方面有所不足。而CTO再通可明顯改善患者心絞痛癥狀、改善左心功能，并可以提高患者的生存質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后。但同時(shí)CTO-PCI被認(rèn)為是PCI中的“壁壘”，CTO-PCI面臨著介入醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不足、導(dǎo)絲球囊通過(guò)病變困難等諸多挑戰(zhàn)。隨著技術(shù)、介入材料器械的不斷發(fā)展進(jìn)步，CTO-PCI成功率較前大幅提高。此外，干細(xì)胞治療等也在小樣本臨床研究中取得成功。相信隨著研究人員的共同努力，會(huì)讓更多的CTO患者受益。

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Research progress of treatment in coronary chronic total occlusion

Chronic total occlusion； Percutaneous coronary intervention； Stem cell therapy

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81270221）

430000 湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，武漢大學(xué)心血管病研究所，

心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（楊波、鄧云超）；

王家寧，E-mail：dyc9512@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．11．002

R543.3

A

1672-5301（2016）11-0965-05

2016-05-21）

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究所，

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院心臟中心（鄧云超、譚利國(guó)、張蕾、唐俊明、王家寧）