劉保池 李壘 司炎輝 張偉偉 劉新 劉啟領

血友病是一組遺傳性出血性疾病,甲型血友病是由于凝血Ⅷ因子的缺乏造成凝血功能障礙。手術創(chuàng)傷等原因可造成細小血管彌漫性出血,使創(chuàng)口形成血腫、裂開或合并感染,以前血友病手術有較高的并發(fā)癥和病死率。艾滋病是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的一種致命慢性傳染病。HIV特異性地侵犯CD4+T淋巴細胞,造成機體免疫細胞功能受損,容易并發(fā)各種嚴重機會性感染和惡性腫瘤。如血友病患者感染了HIV又合并外科疾患需要手術治療，將會有更高的手術風險。目前,對血友病合并HIV感染者手術治療報道不多。2009年4月至2015年4月上海市公共衛(wèi)生臨床中心外科手術治療血友病HIV感染者22例，取得良好治療效果?，F報道如下。

臨床資料與方法

一、一般資料

研究對象納入標準: 2009年4月至2015年4月上海市公共衛(wèi)生臨床中心外科手術治療的血友病HIV感染合并外科疾病患者。排除標準：沒有血友病的HIV手術患者及不能耐受手術的患者。納入研究的患者22例，全部為男性，年齡20～54歲。發(fā)現感染HIV 5～10年。HIV感染的診斷全部經當地疾病預防控制中心確診。均已經應用抗逆轉率病毒藥物治療(Antiretroviral therapy，ART)。其中膽囊結石5例、混合痣各5例、髖骨骨髓炎3例、外傷性股骨骨折2例、股骨異位骨化1例、右下肢巨大炎性假瘤1例、股骨骨髓炎并下肢膿腫1例、原發(fā)性肝癌1例、下肢巨大陳舊性血腫1例、下肢體表囊腫1例、結腸淋巴瘤并不全腸梗阻1例。

二、方法

(一)手術風險評估

術前對患者進行全面的體格檢查，影像學及實驗室檢查，并對其手術安全性做出風險評估。實驗室檢查包括血小板計數、出血時間、凝血酶原時間和部分凝血活酶時間，凝血Ⅷ因子活性、肝腎功能、T淋巴細胞亞群、HIV病毒載量。

(二)圍手術期治療與手術方法

手術前后繼續(xù)ART，一般保肝治療，合并結核感染患者應用抗結核藥物治療，對骨髓炎合并膿毒癥患者應用抗生素控制感染，糖尿病患者應用胰島素控制血糖。術前1天分2次，每次輸注凝血Ⅷ因子2 000 U，術前2 h輸注凝血因子Ⅷ 2 000 U，術中輸注2 000～4 000 U。骨科類手術8例，包括髖關節(jié)離斷術2例，股骨骨折切開復位內固定2例，異位骨化切除1例，骨髓炎病灶切除3例。膽囊切除5例，痔上黏膜環(huán)切術(procedure for prolapse and hemorrhoids,PPH)5例，陳舊性血腫切除1例，體表腫瘤切除1例，右半結腸切除1例,肝尾狀葉腫瘤切除1例。

術后外科監(jiān)護病房治療，每天輸注凝血Ⅷ因子4 000～6 000 U， 3 d后根據手術創(chuàng)面引流情況逐漸減量。7 d后如果傷口愈合良好可以停用凝血Ⅷ因子。應用抗生素控制感染。術后2周復查T淋巴細胞亞群。1例結腸淋巴瘤患者傷口愈合后化療。所有患者術后每3個月門診復查或電話隨訪。

(三)觀察指標

根據術后是否發(fā)生膿毒癥，將患者分為膿毒癥組和肺膿毒癥組，統(tǒng)計對比兩組CD4+T細胞數、CD8+T細胞數、CD4/CD8、白細胞計數、血色素、血小板計數、白蛋白，觀察血友病合并HIV感染患者術后發(fā)生膿毒癥的可能相關因素。根據術后是否發(fā)生手術部位感染，再將患者分為手術部位感染組和非手術部位感染組，探究不同類型手術切口與手術部位感染的相關性，比較兩組CD4+T細胞數、CD8+T細胞數、CD4/CD8、白細胞計數、血色素、血小板計數、白蛋白間的差異以探究各實驗室指標與手術部位感染的相關性。

四、統(tǒng)計學分析

結 果

22例患者手術前均已用ART。最初發(fā)現HIV感染時，1例患者CD4+T淋巴細胞最低僅27個/μL。經過2～8年的ART，術前檢查HIV病毒載量均檢測不出(<40 copies/μL)，CD4+T淋巴細胞141～619個/μL,1例患者下肢巨大炎性假瘤術前已經破潰，創(chuàng)面有血性滲出，每天需要補充凝血因子Ⅷ6 000 U才可以維持凝血因子Ⅷ活性達到80%，血紅蛋白50 g/L。其他患者術前不用凝血因子時，檢測凝血因子Ⅷ活性<5%。6例患者術前有明顯的感染病灶和膿毒癥，如壞疽性膽囊炎和骨髓炎。手術切除病灶后全身中毒癥狀逐漸好轉。其中1例肝硬化合并壞疽性膽囊炎患者的切除膽囊后手術創(chuàng)面出血不止，試用電凝和縫合創(chuàng)面止血無效后,用紗布墊填塞控制出血并輸注凝血Ⅷ因子和凝血酶原復合物，5 d后去除壓迫在膽囊床床面的紗布墊，未再次出血。1例痔患者行PPH術后10 d，出現直腸出血，造成失血性休克，經快速輸血、凝血Ⅷ因子和凝血酶原復合物，再次擴肛檢查，發(fā)現直腸切除吻合口部位1小血管破裂持續(xù)出血，用電凝順利止血。其他患者術中及術后無異常出血,無手術死亡。共10例患者術后發(fā)生膿毒癥。患者手術類型及并發(fā)癥見表1。 膿毒癥組與非膿毒癥組各項指標變化見表2。手術切口類型，包括清潔切口5例，污染切口12例，感染切口5例，術后6例患者發(fā)生手術部位感染(2例污染切口，4例感染切口)。手術切口類型與手術部位感染相關性分析見表3。手術部位感染組與無手術部位感染組各項指標變化見表4。1例結腸淋巴瘤術后進行CHOP方案化療(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)，5年無腫瘤復發(fā)。對所有患者術后均行門診復查和電話隨訪，患者對ART依從性好。隨訪12～72個月，患者均生存。

表1 22例血友病患者手術類型及并發(fā)癥(例)

表2 膿毒癥組與非膿毒癥組患者實驗室各項指標比較

表3 手術切口類型與手術部位感染相關性分析(例)

表4 手術部位感染組與無手術部位感染組各項指標變化

討 論

一、手術風險評估

HIV所致的免疫功能的低下，使機會性感染成為艾滋病患者的主要致死原因之一[1-6]，而感染也是外科手術的主要并發(fā)癥。本研究的22例患者中，最初發(fā)現HIV感染時，1例患者的CD4+T淋巴細胞僅27個/μL，經ART后，CD4+T淋巴細胞逐漸增多。所有患者都已經ART治療2年以上，術前檢查HIV病毒載量均已經測不到。術后共有10例發(fā)生膿毒癥，其中6例術前有明顯感染病灶，另有1例術中大出血，1例術后大出血，1例術中有較多粘連，分離病灶困難。所以術后膿毒癥主要與術前有感染、術中和術后出血有關。比較膿毒癥組與非膿毒癥組各項指標結果顯示，手術前后CD4+T淋巴細胞和血清白蛋白水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示CD4+T淋巴細胞減少和低蛋白血癥更容易發(fā)生膿毒癥。術后有6例發(fā)生手術部位感染，對手術切口類型與手術部位感染相關性分析提示，手術切口類型與手術部位感染明顯相關(P<0.05)。清潔切口沒有發(fā)生手術部位感染。按有無手術部位感染分組比較各項指標結果顯示，僅血清白蛋白差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。綜合分析提示，術前有感染病灶、CD4+T淋巴細胞水平低、低蛋白血癥、有污染和感染的手術切口類型時，更容易發(fā)生術后感染性并發(fā)癥。

二、凝血功能的糾正

血友病患者手術的危險性主要是術中、術后的出血問題[7-14]。在不補充凝血Ⅷ因子情況下，血友病甲的凝血因子Ⅷ活性一般低于5.0%，可患者因微小傷口的出血不止而危及生命。補充凝血因子后可使凝血功能基本達到正常。術前、術后Ⅷ因子的使用可以采用估算，按1 U/kg輸入凝血Ⅷ因子可使循環(huán)血液中的Ⅷ因子水平增加2%～2.5%，其生物半衰期為8～12 h。成人術前1 h要將Ⅷ因子提高到80%左右約需2 400 U，筆者在手術前1 d分2次分別應用凝血因子2 000 U，術后每天應用凝血因子4 000～6 000 U，體內Ⅷ因子濃度大約維持在80%以上。但是對于合并肝硬化患者，僅補充凝血因子Ⅷ不能糾正凝血功能障礙，還要補充凝血復合物，纖維蛋白原等，緊急情況下對彌漫的手術創(chuàng)面滲血，采用損傷控制外科技術，用紗布墊填塞壓迫控制止血。筆者對1例肝硬化合并壞疽性膽囊炎的血友病合并HIV感染患者行急診手術切除膽囊后，創(chuàng)面出血用常規(guī)方法止血無效，采用5條紗布墊填塞壓迫創(chuàng)面的方法控制出血，術中靜脈輸注Ⅷ因子和凝血復合物，術后繼續(xù)每天靜脈輸注Ⅷ因子6 000 U，連用5 d，使手術創(chuàng)面滲血的微血管形成微血栓閉合，拔出紗布墊后創(chuàng)面無出血、術后傷口愈合良好。一般手術3 d后Ⅷ因子可逐漸減量至1 000 u bid，體內Ⅷ因子濃度大約維持在50%左右直至術后7 d。如果手術切口愈合良好，可以停用Ⅷ因子。PPH是一種治療痔的簡單小手術，術后7 d已經停用Ⅷ因子，術后10 d患者出院，用力排便后出現持續(xù)血便致失血性休克。檢查發(fā)現其直腸切除吻合部位金屬釘脫落導致手術切斷的小血管裂開。因已經停用Ⅷ因子，破裂的小血管持續(xù)出血可危及生命，所以術前、術中、術后凝血因子的替代治療是保障手術成功的關鍵。

三、預后

由于ART的臨床應用，艾滋病患者可以常時期處于比較穩(wěn)定狀況[15-17]。由于凝血Ⅷ因子的應用大大增加了血友病患者手術的安全性。所以對血友病合并HIV感染者全面檢查，認真做好手術風險評估，合理的圍手術期治療，包括適當輸血、補液、一般保肝治療、應用抗生素控制感染、圍手術期持續(xù)應用ART、術中使用電刀和氬氣止血設備仔細止血以及在可疑出血創(chuàng)面覆蓋止血紗布，嚴密縫合。但要控制電灼的過度使用,以免電灼引起組織壞死和繼發(fā)感染，從而影響正常組織的修復。大多數血友病患者能夠耐受外科手術，切口愈合較為良好。即使是結腸淋巴瘤合并不全腸梗阻患者，手術切除病變加術后化療，仍可以取得良好治療效果。本組22例術后隨訪12～72個月，全部恢復良好。

四、結論

對于血友病合并HIV感染患者，術前有感染、術中及術后異常大出血是發(fā)生術后膿毒癥的主要原因，采用適當圍術期治療措施可取得良好療效，改善患者預后。

1 Russell JA.Management of sepsis[J].N Engl J Med，2006，355(16):1699-1713.

2 Greenberg JA,Lennox JL,Martin GS.Outcomes for critically ill patients with HIV and severe sepsis in the era of highly active antiretroviral therapy[J].J Crit Care，2012，27(1):51-57

3 Dellinger RP,Levy MM,Carlet JM,et al.Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008[J].Crit Care Med， 2008，36:296.

4 Grulich AE,van Leeuwen MT,Falster MO,et al.Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients:A meta-analysis[J].Lancet,2007,370(9581):59-67.

5 Bele N,Darmon M,Coquet I,et al.Diagnostic accuracy of procalcitonin in critically ill immunocompromised patients[J].BMC Infect Dis,2011,11(1):224.

6 Riva S,Bullinger M,Amann E,et al.Content comparison of haemophilia specific patient-rated outcome measures with the international classification of functioning,disability and health(ICF,ICF-CY)[J].Health Qual Life Outcomes,2010,8(1):139-153.

7 Deneve JL,Shantha JG,Page AJ,et al.CD4 count is predictive of outcome in HIV-positive patients undergoing abdominal operations[J].Am J Surg,2010,200(6):694-699.

8 Hicks JL,Ribbans WJ,Buzzard B,et al.Infected joint replacements in HIV-positive patients with haemophilia[J].J Bone Joint Surg Br,2001,83(7):1050-1054.

9 Ghosh K,Jijina F,Shetty S,et al.First-time evelopment of F Ⅷ inhibitor in hae mophilia patients during the postoperative period[J].Hae mophilia,2002,8(6):776-780.

10 Weiskopf RB.The use of recombinanl activated coagulation factor Ⅷ for spine surgery[J].Eur Spine L,2004,(5):25-31

11 Liu B,Liu L,Feng Y,et al.A case report on the surgical treatment of the huge inflammatory pseudotumor in the AIDS patient with hemophilic[J].Case Rep Pathol,2011:798649

12 White GC,Rosendaal F,Aledort LM,et al.Definitions in hemophilia.Recommendation of the scientific subcommittee on factor VIII and factor IX of the scientific and standardization committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis[J].Thromb Haemost,2001,85(5):560.

13 Su J,Tsun A,Zhang L,et al.Preoperative risk factors influencing the incidence of postoperative sepsis in human immunodeficiency virus-infected patients:a retrospective cohort study[J].World J Surg,2013,37(4):774-779.

14 Liu BC,Wang M,Su JS,et al.Correlation analysis of compromised immune function with perioperative sepsis in HIV-positive patient[J].Health,2012,4(4):190-195.

15 Xia XJ,Liu BC,Su JS,et al.Preoperative CD4 count or CD4/CD8 ratio as a useful indicator for postoperative sepsis in HIV-infected patients undergoing abdominal operations[J].J Surg Res,2012,174(1):25-30.

16 Broder S.The development of antiretroviral therapy and its impact on the HIV-1/AIDS pandemic[J].Antiviral Res,2010,85(1):1-18.

17 Gasnault J,Costagliola D,Hendel-Chavez H,et al.Improved survival of HIV-1-infected patients with progressive multifocal leukoencephalopathy receiving early 5-drug combination antiretroviral therapy[J].PLoS One,2011,6(6):e20967.