張曉鈿 楊照新 符 健

（1.海南醫(yī)學院；2.海南省藥物安全性評價研究中心 海南 ?？?571199）

布洛芬(Ibuprofen)是一種非甾體類抗炎藥。此藥具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛的功效。由于此藥具有療效確切、不良反應少等優(yōu)點，因此已經在臨床上廣為應用。布洛芬是世界衛(wèi)生組織和美國FDA唯一共同推薦的兒童退燒藥，是公認的兒童首選抗炎藥。此藥的化學名稱為α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸，屬于苯丙酸的衍生物。布洛芬?guī)缀醪蝗苡谒?，易溶于乙醇、乙醚、氯仿等有機溶劑及堿液。由于此藥中含有羧基，呈酸性，因此可溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液[1]。在通常情況下，布洛芬的給藥方式為靜脈注射給藥。在為患者使用布洛芬進行靜脈注射前，應結合布洛芬的理化性質為其選擇合適的稀釋液，以提高患者臨床治療的安全性。為了探討含有不同稀釋液的布洛芬注射液對局部血管的刺激性，筆者進行了本次研究?，F將研究結果報告如下：

1 試劑與方法

1.1 實驗試劑

本次實驗使用的試劑是由南京金陵藥業(yè)有限公司提供的布洛芬注射液，其規(guī)格為4mL：0.4g/支，其批號為：20100103，其性狀為：無色澄明液體，本品應放在陰涼處保存。本次實驗使用的稀釋液為：濃度為0.9%的生理鹽水注射液、濃度為5%的葡萄糖注射液、含有碳酸氫鈉和濃度為5%的葡萄糖的注射液。上述稀釋液均由海南東聯(lián)長富制藥有限公司提供。

1.2 實驗動物

本次實驗使用的動物是由廣東省醫(yī)學實驗動物中心提供的24只新西蘭家兔。這些家兔的性別不拘，雌兔未孕。它們的體重在1.8～2.5kg之間。這些家兔的質量合格證號為：№0103055，使用許可證號為：SYXK（瓊）2007-0013。

1.3 實驗方法[2-3]

取經檢疫合格的24只家兔，將其隨機分為Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組，每組各有8只家兔。將生理鹽水作為本次實驗的陰性對照品，使用同體左右側自身對比法進行本次實驗[4]。為Ⅰ組家兔靜脈注射經濃度為9%生理鹽水稀釋的布洛芬注射液，為Ⅱ組家兔靜脈注射經濃度為5%葡萄糖稀釋的布洛芬注射液，為Ⅲ組家兔靜脈注射經碳酸氫鈉和濃度為5%葡萄糖稀釋的布洛芬注射液。這三組家兔的注射部位均為左側的外耳緣。在這三組家兔的右側外耳緣靜脈注射同等劑量的陰性對照品。每天給藥1次，連續(xù)給藥3d，每只家兔按照 13.3 mL/kg的劑量給藥。在每次給藥結束后、給藥的第1天～第14天，仔細觀察三組家兔的給藥部位有無出現血管刺激性反應。在最后一次給藥的48h 后，處死家兔，剪取其距穿刺部位1cm 的兔耳，用生理鹽水清洗剪下的兔耳，將其固定在甲醛溶液中，時間至少為48h。用石蠟將剪下的兔耳進行包埋處理，對其進行HE 染色后，在光鏡下觀察兔耳的靜脈血管是否存在刺激性反應。

2 結果

在對三組家兔右側的外耳緣靜脈注射生理鹽水后，除了進針處有出血點外，其他部位并無明顯紅腫、出血的表現。在對三組家兔左側的外耳緣靜脈注射布洛芬注射液的過程中，Ⅰ組、Ⅱ組家兔均有掙扎的反應，Ⅲ組家兔的呼吸平緩，未出現掙扎的反應。在給藥的第 1～第3 天，Ⅰ組、Ⅱ組家兔左側外耳緣的靜脈血管沒有出現明顯的刺激性反應。從給藥的第 4 天開始，這兩組家兔左側外耳緣的靜脈血管均存在充血的表現，其靜脈血管的紋路不清晰，其血管周圍的組織有水腫的表現。在給藥的第 5 天，上述癥狀加重。在給藥的第8天，上述癥狀無明顯改善。2周后，上述癥狀均有所減輕，但仍有部分血管及其周圍組織存在充血、水腫的表現。Ⅲ組家兔左側外耳緣的進針處有少量出血，此處的靜脈血管存在輕微擴張的表現。在每次給藥30min 后，該反應消失。使用顯微鏡對三組家兔的病理組織切片進行觀察，在Ⅰ組家兔的病理組織切片中，血管內皮細胞出現變性、壞死的情況，血管腔內有血栓形成，血管周圍的組織存在輕度的炎癥反應。在Ⅱ組家兔的病理組織切片中，部分血管的內皮細胞出現變性、壞死及脫落的情況，血管腔內有血栓形成。在Ⅲ組家兔的病理組織切片中，未見上述情況，且均為正常的組織（見圖1）。

3 討論

布洛芬注射液是臨床上的常用藥。在使用此藥對患者進行靜脈注射前，需對其進行稀釋。臨床上通常使用濃度為0.9%的生理鹽水注射液、濃度為5%的葡萄糖注射液、含有碳酸氫鈉和濃度為5%的葡萄糖注射液對此藥進行稀釋。用濃度為0.9%的生理鹽水注射液或濃度為5%的葡萄糖注射液對此藥進行稀釋后，其PH值＜7,呈酸性。由于酸性溶液對血管內皮細胞的刺激性較大，故會使患者出現明顯的血管刺激性反應[4]。但是，使用含有濃度為5%葡萄糖和碳酸氫鈉的注射液對此藥進行稀釋后，其PH值呈中性，對血管的內皮細胞不具有刺激性，因此不會使患者出現明顯的血管刺激性反應。

本次研究的結果證實，用含有碳酸氫鈉和濃度為5%葡萄糖的稀釋液對布洛芬注射液進行稀釋，不會對患者穿刺部位的血管產生刺激作用。此方法具有較高的臨床應用價值。

圖1 三組家兔血管刺激性病理顯微鏡圖Fig 1 Pathological micrographs of vascular irritation of rab-bits in each group

[1]劉忠,宋紅萍,徐雋,等.高效液相色譜法測定布洛芬注射液的含量及有關物質[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2009,29(10):856-858.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物研究技術指導原則:化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2005:116-131.

[3]岳鵬,蔡鳴,劉晶,沈姣等.布洛芬注射液單次給藥毒性和局部毒性研究[J].毒理學雜志,2012,26(2):152-154.

[4]袁伯俊,廖明陽,李波.藥物毒理學實驗方法與技術[M].北京:化學工業(yè)出版社．2007:200- 210.