中醫(yī)藥治療多發(fā)性骨髓瘤

余雪1，章亞成2*，季建敏2，沈群2

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210029；

2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院江蘇省中醫(yī)院血液科，南京 210029)

摘要：多發(fā)性骨髓瘤，其病因病機為腎精虧虛，邪毒內(nèi)蘊，瘀血阻絡(luò)，痰濕內(nèi)停，治療上以補腎填精、涼血解毒、活血通絡(luò)、化痰祛濕為基礎(chǔ)辨證施治，從而達到提高機體免疫，促進骨髓造血，抗腫瘤，鎮(zhèn)痛，抗菌抗炎，抗凝溶栓等效果。西醫(yī)多采用化療治療，但常致周圍神經(jīng)病變的產(chǎn)生。結(jié)合中醫(yī)治療，既可促使化療藥到達骨髓病變部位，增加化療敏感性，又可有效提高病人生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤；骨痹；補腎填精；活血通絡(luò)；骨髓造血

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.05.003

中圖分類號：R255.6文獻標志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)05-0442-04

基金項目:江蘇省中醫(yī)藥局課題(LZ11045)。

作者簡介:余雪(1989-),女,碩士研究生，主要從事血液內(nèi)科疾病的研究。

收稿日期:(責任編輯:張曄2014-10-21)

*通信作者:章亞成，電話-15005182126，電子信箱-zhangyacheng1001@126.com

Chinese medicine treatment of multiple myeloma

YU Xue1,ZHANG Yacheng2*,JI Jianmin2,SHEN Qun2

(1.First Clinical Medical College,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,China;

2.Hematology Department,Affiliated Hospital of Nanjing University of TCM,Jiangsu Province

Hospital of TCM,Nanjing 210029,China)

Abstract:Multiple myeloma’s etiology and pathogenesis is deficiency of kidney-essence,evil and virus inside body,blood stasis blocking meridian,phlegm and wet inside.The main clinical treatment method is supplementing kidney to replenishing essence;cooling blood and detoxification,promoting blood circulation to remove meridian obstruction,and reduce phlegm and remove wet.So as to improve the body’s immune,promoting bone marrow hematopoietic,anti-tumor,analgesic,anti-inflammatory,anticoagulant thrombolytic effect,etc.The Western medicine treatment is chemotherapy,but it led to peripheral neuropathy.Combined treatment of TCM,not only can increase the effective reach the pathological changes of the bone marrow,increase the sensitivity of chemotherapy,but enhances the quality of life of the patients.The increasing of experimental study and the application of Chinese patent medicine shows the advantage of the treatment by TCM.

Keywords:multiple myeloma;heumatism;supplementing kidney to replenishing essence;promoting blood circulation to remove meridian obstruction;marrow hematopoietic

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一組以骨髓異常漿細胞增殖為特征的惡性腫瘤。男性患病的平均年齡為62歲(75%年齡高于70歲)，女性患病的平均年齡為61歲(79%年齡高于70歲)。2013年，《NCCN指南》中提出美國國家監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果注冊數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)報告稱，隨著更新、更有效的治療方案問世，該病的5年生存率已由1975年的25%提高至2003年的34%。多發(fā)性骨髓瘤常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全和感染等，尤以骨痛為主，屬中醫(yī)學(xué)的“骨痹、骨蝕、虛勞、血虛”等范疇。“骨痹”病名首載于《內(nèi)經(jīng)》。《素問·長刺節(jié)論》云：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹?！敝付喟l(fā)性骨髓瘤以骨痛為主要表現(xiàn)者?！肮俏g”則指多發(fā)性骨髓瘤以骨質(zhì)破壞為主要表現(xiàn)者。2008年10月，在杭州召開的血液病中醫(yī)病證名專題討論會上達成共識，正式提出啟用“骨髓瘤”病名。

1病因病機

1.1病因?qū)τ诠撬枇龅牟∫虻恼J識，最早見于《素問·痹論》，“五臟皆有合，病久而不去者，內(nèi)舍于其合也，故骨痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于腎”，又謂“痹，其時有死者，或疼久者?！薄鹅`樞·刺節(jié)真邪》載：“虛邪之中人……其入深，內(nèi)搏于骨，則為骨痹，……虛邪之人于身也深，寒與熱相搏，久留而內(nèi)著，……內(nèi)傷骨為骨蝕?！焙蟆吨胁亟?jīng)》載：“骨痹者，乃嗜欲不節(jié)，傷于腎也，腎氣內(nèi)消?！薄额愖C治裁·痹證》云，“諸痹，由營衛(wèi)先虛，正氣為邪所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹”“久而不愈，必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)”。而現(xiàn)代醫(yī)家縱觀古籍結(jié)合臨床對骨痹的病因也有了新的認識。黃振翹認為其病因為肝腎失調(diào)，臟虛瘀毒[1]。代喜平等[2]將其分為3類:外感邪毒，內(nèi)搏于骨；腎氣虛弱，外邪所乘；氣血凝澀，濕痰瘀滯。梁冰認為，腎虛為本，瘀血為標，邪毒為因[3]。楊月艷[4]認為，腎精虧損為本，各型均見瘀血，外受毒邪發(fā)病，痰濁流竄經(jīng)絡(luò)，病久痰瘀毒互結(jié)。

1.2病機《臨證指南醫(yī)案》指出：“痹者，閉而不通之謂也。正氣為邪所阻，臟腑經(jīng)絡(luò)不能暢達，皆由氣血虧損，腠理疏松，風寒濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內(nèi)以致濕痰、濁血流注凝澀而得之。”黃振翹[1]、蘇鳳哲[5]認為，其病機主要由于六淫、飲食、情志、房勞等因素使陰陽氣血失調(diào)，臟腑虧損，以致肝郁氣滯，痰瘀互結(jié)，熱毒內(nèi)蘊而成。其中，肝腎失調(diào)、臟虛瘀毒在本病發(fā)病中尤為重要。代喜平[2]認為:病位在骨髓，主病之臟為腎，腎肝脾虧損為本，毒蘊血瘀痰濕為標，腎虛毒蘊血瘀貫穿疾病始終。黃智莉[6]認為其病機關(guān)鍵在于虛、痰、瘀。

2中醫(yī)治療

2.1辨證論治中華中醫(yī)藥學(xué)會將骨髓瘤總結(jié)為6大證型。1)寒凝毒聚證，治法:溫陽通絡(luò)，化濕祛痰。主方：陽和湯加減。2)氣滯血瘀證，治法：活血化瘀，行氣止痛。方藥：血府逐瘀湯加減。3)肝腎陰虛證，治法：滋補肝腎，養(yǎng)陰生精。主方：知柏地黃湯加減。4)脾腎陽虛證，治法：溫補脾腎，通絡(luò)消腫。主方：補中益氣湯合右歸丸加減。5)邪毒化熱證，治法：清熱涼血，解毒養(yǎng)陰。主方：五味消毒飲加減。6)氣血虛熱證，治法：益氣養(yǎng)血，調(diào)和陰陽。主方:八珍湯加減[7]。但由于諸多醫(yī)家對本病病因病機認識的不同，辨證仍然不一致，多分實證、虛證、虛實夾雜證三類分而治之。鄭春梅等[8]將本病分為以下證型。1)氣血兩虛型，治則：益氣養(yǎng)血，滋腎填精。主方：六味地黃丸合當歸補血湯。2)陰虛血瘀型，治則：滋陰補腎，活血化瘀。主方：杞菊地黃丸合桃紅四物湯。3)陰虛痰阻型，治則：溫補脾腎，化痰通絡(luò)。主方：陽和湯。沈一平將其分為以下3型[9]。1)瘀毒內(nèi)結(jié)型，治則：祛瘀解毒。方藥：身痛逐瘀湯加減。2)脾腎兩虧型，治則：健脾補腎。方藥：健脾補腎湯加減。3)正氣虧虛型，治則：益氣養(yǎng)血。方藥：十全大補湯加減。王文暖等[10]將本病分為4型。1)肝腎陰虛型，治則：滋腎養(yǎng)肝，清髓化瘀。主方:清髓化瘤丹。2)脾腎陽虛型，治則：溫腎健脾，通陽化瘀。主方：溫陽化瘀湯。3)邪毒內(nèi)伏型，治則：解毒涼血，芳香開竅。主方：喜樹消瘤湯。4)骨瘤擴散性，治則：軟堅散結(jié)，攻毒定痛。主方：四蟲消瘤湯。

2.2專方專法梁老采用補腎益髓,活血解毒法，自擬益腎活血飲(補骨脂、淫羊藿、田七、丹參等組成)合陽和湯(桂枝、熟附子、鹿角膠)加減[5]。1)腎虛為主者，辨之陰陽。偏于腎陽不足者，施以溫補腎陽，多選用熟附子、肉桂、巴戟天、杜仲、細辛等；偏于腎陰虧虛者，施以益腎活血飲加天冬、夜交藤、太子參、生地黃等合交泰丸。2)邪實為主者，當解毒活血。3)大補元陽，對癥施治。劉俊玲等[11]采用滋腎活血法為主，自擬滋腎活血方(生地黃、枸杞子、女貞子、菟絲子、茯苓、丹參、牛膝、澤蘭、杜仲、續(xù)斷、牡丹皮、白花蛇舌草、茯苓皮、蜈蚣、全蝎、甘草)治療骨髓瘤患者，獲得了較好的療效。李仝等[12]運用補腎填髓、化濕、逐瘀、解毒法治療，以補腎解毒活血方為主化裁(生地黃、熟地黃、山茱萸、菟絲子、生薏苡仁、虎杖、白花蛇舌草、細辛、穿山甲等)取得較好的療效。筆者在跟隨章亞成教授、季建敏教授及沈群教授抄方過程中，常見該病使用化療藥物所致周圍神經(jīng)病變的病例。章亞成、季建敏、沈群教授總結(jié)其為氣機逆亂，氣血不能正常運行流通，以致皮肉筋脈失養(yǎng)所致，從而加用調(diào)暢氣血法(擬方:片姜黃、僵蠶、蟬蛻、桂枝、木瓜、煅牡蠣、雞血藤、伸筋草等)治療骨髓瘤患者，取得較好的療效。

2.3中成藥治療現(xiàn)代實驗研究顯示，苦參及其提取物苦參堿對腫瘤細胞有直接殺傷作用，并且可誘導(dǎo)某些腫瘤細胞向正常細胞分化和促凋亡?？鄥A在抗腫瘤的同時，對正常細胞并不產(chǎn)生破壞作用，甚至可升高白細胞數(shù)，提高機體免疫能力。張薇薇等[13]用復(fù)方苦參注射液治療多發(fā)性骨髓瘤27例，總有效率77.8%，其不良反應(yīng)明顯減少，生活質(zhì)量提高，明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。雄黃為含砷的結(jié)晶礦石?；A(chǔ)研究證實，砷劑具有抗新生血管形成，促進骨髓瘤細胞凋亡，調(diào)節(jié)機體免疫功能作用；六味地黃丸能增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，提高機體免疫力，增強骨髓造血功能，對造血干細胞有正性作用。李新成[14]則采用餐后口服單味雄黃2 g及六味地黃丸6 g，3次/d的方法，共治療19例多發(fā)性骨髓瘤患者，總有效率達57.8%。原晉璐等[15]用鶴蟾片(組成:仙鶴草、干蟾皮、天冬、浙貝母、人參等)治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者8例，共4療程，5例部分緩解(62.5%)，2例進步(25.0%)，1例無效(12.5%)，總有效率為87.5%。

2.4中西醫(yī)結(jié)合治療黃智莉等[16]采用補腎強骨方聯(lián)合MP或COMP方案治療骨髓瘤患者，總有效率為86.67%。馬振等[17]臨床上采用中醫(yī)藥聯(lián)合VAD或TD方案治療骨髓瘤患者18例，與對照組18例比較。治療組骨痛、頭暈、耳鳴、腰膝酸軟、肢體麻木、出血等情況明顯低于對照組，且不良反應(yīng)的發(fā)生率，如惡心嘔吐、腹脹、便秘、飲食不振、口干、睡眠不佳等均明顯低于對照組。與對照組比較，差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。戴[18]采用補腎活血、化痰解毒法聯(lián)合MPT方案或VTD方案治療骨髓瘤病例18例，完全緩解3例(16.7%)，很好的部分緩解9例(50.0%)，部分緩解4例(22.2%),疾病進展2例(11.1%)，總有效率為88.9%。王妍等[19]針對臨床上1名骨髓瘤患者采用健脾補腎、通絡(luò)、扶正祛邪法聯(lián)合化療的治療方法,隨訪4年，效果非常明顯，極大地提高了患者的生存質(zhì)量，延長了無病生存期。

3實驗研究

王藝華等[20]采用MTT法檢測硼替佐米與馬錢子堿對多發(fā)性骨髓瘤細胞株U266的半數(shù)抑制濃度(IC50)。結(jié)果表明，硼替佐米作用于多發(fā)性骨髓瘤細胞株U266 48 h后IC50為22.4 nmol/L，馬錢子堿為0.16 mg/mL。經(jīng)馬錢子堿及多發(fā)性骨髓瘤細胞上清液共同干預(yù)組的成骨細胞中ALP、OC及OPG的mRNA水平高于只經(jīng)多發(fā)性骨髓瘤細胞上清液干預(yù)組的成骨細胞的表達水平(P<0.05),而RANKL的mRNA水平則降低(P<0.05)，且它們增高或降低的程度大于硼替佐米作用組(P<0.05)。筆者認為：馬錢子堿對多發(fā)性骨髓瘤中骨代謝機制的影響可能通過成骨細胞對破骨細胞的調(diào)節(jié)而發(fā)揮作用。實驗證實，馬錢子堿對多發(fā)性骨髓瘤的治療效果優(yōu)于硼替佐米對多發(fā)性骨髓瘤的治療效果。呂紅[21]采用血清藥理學(xué)的方法，模擬禹州漏蘆在體內(nèi)發(fā)生的生物效應(yīng)。最終結(jié)果顯示：將不同濃度的禹州漏蘆含藥血清作用于多發(fā)性骨髓瘤U266細胞株48 h后，在激光掃描共聚焦顯微鏡下觀察到不同凋亡進程中的細胞，且中濃度組和高濃度組可見凋亡小體；流式細胞儀器檢測，禹州漏蘆含藥血清可顯著誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細胞凋亡(P<0.001)。HDAC活性/抑制試驗結(jié)果顯示，不同濃度的禹州漏蘆含藥血清作用于人多發(fā)性骨髓瘤U266細胞后，可檢測到HDAC活性與劑量-時間呈負相關(guān)，且抑制率隨著時間及濃度的增加而增高(P<0.05)。故認為禹州漏蘆含藥血清可誘導(dǎo)人多發(fā)性骨髓瘤U266細胞凋亡，其誘導(dǎo)凋亡的途徑是通過降低HDAC活性實現(xiàn)的。

綜上所述，中醫(yī)對骨髓瘤的病因病機可概括為，腎精虧虛，邪毒內(nèi)蘊，瘀血阻絡(luò)，痰濕內(nèi)停，搏結(jié)于骨，從而導(dǎo)致骨髓瘤的發(fā)生，故臨床把補腎填精、涼血解毒、活血通絡(luò)、化痰祛濕作為骨髓瘤的主要治療大法。中醫(yī)辨證施治、專方專法等的應(yīng)用在改善臨床癥狀，提高機體免疫力及生活質(zhì)量上有著明顯優(yōu)勢；中藥聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤取得初步結(jié)果，具有臨床應(yīng)用前景。但目前中醫(yī)藥治療多發(fā)性骨髓瘤的研究只限于臨床療效觀察及體外實驗研究，體內(nèi)研究極少。期待未來開拓中藥復(fù)方有效成分、作用途徑和作用靶點等相關(guān)研究。

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