摘要：金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs）是一組可以選擇性降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的內(nèi)肽酶，金屬基質(zhì)蛋白酶9（MMP-9）又名明膠酶B，它是MMPs家族中一個重要成員，能水解彈性蛋白、膠原蛋白、明膠、纖維蛋白等多種細(xì)胞外基質(zhì)成分，在生理情況下參與人體的正常發(fā)育，是ECM降解的生理性調(diào)節(jié)因子。所有MMPs都受金屬基質(zhì)蛋白酶抑制劑所抑制，兩者的不平衡導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生。金屬基質(zhì)蛋白酶抑制劑1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）為MMP-9特異性抑制劑，目前認(rèn)為MMP-9與TIMP-1是調(diào)節(jié)ECM降解、合成的主要酶類，MMP-9/TIMP-1比值失衡是多種疾病發(fā)生、發(fā)展的重要機制之一。近年研究發(fā)現(xiàn)MMP-9還與全身多系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，現(xiàn)就MMP-9與多種疾病的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：金屬基質(zhì)蛋白酶9；疾??；研究進(jìn)展 金屬基質(zhì)蛋白酶（matrix metalloteinases，MMPs）是一組鋅離子依賴的肽鏈內(nèi)肽酶，因含金屬離子（鋅、鈣）而得名，現(xiàn)至少已發(fā)現(xiàn)26種MMPs，稱為MMPs家族，是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)降解最重要的蛋白水解系統(tǒng)。其抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是調(diào)節(jié)MMPs的重要因素。MMPs與TIMPs在維持ECM的動態(tài)平衡中起重要作用。細(xì)胞外基質(zhì)（extracellullar matrix，ECM）是一類由膠原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物質(zhì)組成的動態(tài)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，ECM不僅起細(xì)胞與細(xì)胞之間機械支持和連接作用，也是細(xì)胞與細(xì)胞之間信號傳遞的橋梁，現(xiàn)已識別絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶均能降解ECM[1]。金屬基質(zhì)蛋白酶9（matrix metalloteinases-9，MMP-9）是MMPs家族分子量最大的明膠酶。TIMP-1是MMP-9的重要的生理性抑制劑，二者在維持ECM的動態(tài)平衡中起重要作用。MMP-9/TIMP-1比值失衡是多種疾病發(fā)生、發(fā)展的重要機制之一。近年許多研究發(fā)現(xiàn)MMP-9與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

1 MMP-9概述

MMP-9是1974年從人中性粒細(xì)胞中首次提純得到，于1989年的金屬蛋白酶學(xué)會上被正式命名。MMP-9的分子量為92KD，MMP-9基因長7.7kb，含13個外顯子，其長度不一，位于染色體的20q11.2-13.1[2]。MMP-9起源于角質(zhì)形成細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。在生理PH值時，在金屬鋅離子的作用下，能夠切斷任何ECM成分，調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、作用于細(xì)胞外成分或其他蛋白成分而啟動潛在生物學(xué)功能，直接或間接參與胚胎發(fā)育、組織模型重建和場上恢復(fù)等正常生理功能。MMP-9其作用底物包括明膠、彈性蛋白、Ⅳ型、Ⅵ型、Ⅸ型、X型膠原和黏結(jié)蛋白等。TIMP-1為MMP-9特異性抑制劑，可與MMP-9形成1：1的復(fù)合體，從而抑制其活性。MMP-9主要功能是參與炎癥反應(yīng)、組織構(gòu)型、創(chuàng)傷修復(fù)、基質(zhì)結(jié)合的生長因子的動員及細(xì)胞因子的表達(dá)。MMP-9表達(dá)的原始調(diào)控是在轉(zhuǎn)錄水平上，啟動子區(qū)的特定反應(yīng)元件是多種刺激調(diào)控MMP-9的最終作用靶點。與許多MMPs相同，MMP-9的調(diào)節(jié)主要通過基因轉(zhuǎn)錄、酶原激活及MMP-9的組織型基質(zhì)蛋白酶抑制劑1三個水平實現(xiàn)。

2 MMP-9與呼吸系統(tǒng)疾病

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種進(jìn)行性發(fā)展的呼吸道慢性炎癥性疾病。MMP-9作為主要限速酶，參與COPD發(fā)病的機制主要是：通過破壞肺泡基質(zhì)成分，使肺泡結(jié)構(gòu)破壞，形成肺氣腫，參與氣道重塑，導(dǎo)致氣流阻塞。蛋白酶-抗蛋白酶失衡在這一過程中發(fā)揮著重要作用，其中MMP-9發(fā)揮著比較重要的作用，可作為COPD的標(biāo)志物之一。活化的MMP-9作用于彈性蛋白、IV型膠原等，引起細(xì)胞外基質(zhì)損傷，在COPD患者血清中表達(dá)明顯升高，且與氣流受限及疾病的進(jìn)展相關(guān)。

張永標(biāo)等研究文獻(xiàn)報道[3]，社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者發(fā)病期血清MMP-9水平明顯升高，在治療后又顯著下降，提示MMP-9與CAP的炎癥反應(yīng)有關(guān)。尚有研究認(rèn)為，血液中MMP-9水平以及MMP-9與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP-1）的比值（MMP-9/TIMP-1）可作為判斷CAP病情嚴(yán)重性的指標(biāo)[4]。

急性肺損傷（ALI）以彌漫性肺泡上皮和血管內(nèi)皮損傷、中性粒細(xì)胞性炎癥、血管通透性增加、肺出血水腫及肺泡透明膜形成為特征，如不能及時治療，可進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）及多臟器功能障礙綜合征，甚至死亡。有文獻(xiàn)報道，血漿MMP-9、TIMP-1能在一定程度上較好反映肺損傷的嚴(yán)重程度[5]。Torii等發(fā)現(xiàn)ARDS患者體內(nèi)MMP-9濃度較健康對照組明顯升高[6]。

MMP-9在肺癌等多種惡性腫瘤中異常高表達(dá)，與癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。有研究報道肺癌患者血清VEGF、MMP-9均有較高水平表達(dá)，且可作為肺癌患者預(yù)測轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)以及評估預(yù)后的有效指標(biāo)。

3 MMP-9與心血管系統(tǒng)疾病

許多心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生、發(fā)展的病理過程與ECM的改變密切相關(guān)。冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊的纖維帽破裂、局部血栓形成是急性冠狀動脈綜合癥（acute coronary syndrome，ACS）的主要發(fā)病機制。研究顯示，ACS患者血清MMP-2和MMP-9顯著高于穩(wěn)定型冠心病患者以及健康正常人，且急性心肌梗死患者血清中MMP-2、MMP-9水平顯著高于不穩(wěn)定型心絞痛患者，提示MMP-2、MMP-9水平與斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)[7]。

心力衰竭時MMPs被激活，膠原結(jié)構(gòu)被破壞，在持續(xù)室壁壓力作用下心室發(fā)生重構(gòu)。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9水平的升高與心室擴張和重構(gòu)密切相關(guān)。研究表明，慢性心衰患者血清MMP-9顯著高于正常對照組，TIMP-1較對照組有顯著性下降，MMP-9/TIMP-1較對照組存在顯著性升高[8]。

4 MMP-9與腦血管疾病

缺氧缺血性腦損傷是嚴(yán)重威脅人類的一大類疾病，近年來大量實驗表明MMP-9參與了缺血性腦卒中后的炎癥反應(yīng)，并在繼發(fā)腦損傷病理過程中起重要的作用，并且腦梗死體積越大，神經(jīng)功能缺損評分越高，血清MMP-9水平也越高，提示MMP-9水平可能反映缺血性腦卒中的病情嚴(yán)重程度[9]。

創(chuàng)傷性顱腦損傷（TBI）是最常見的機械性損傷之一。TBI導(dǎo)致血腦屏障損傷，MMP-2和MMP-9對TBI死亡細(xì)胞的清除扮演著重要作用，是調(diào)節(jié)TBI損傷的重要細(xì)胞因子之一。有研究提示，蛛網(wǎng)膜下腔出血后外周血MMP-9含量和活性均會升高，且與預(yù)后相關(guān)。實驗證明在神經(jīng)元組織中，血腦屏障完整時MMP-2和MMP-9表達(dá)極少量，在顱腦硬膜外損傷后，血腦屏障中MMP-2和MMP-9起到重要積極的保護(hù)作用[10]。

腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見且極具破壞性生長的腫瘤之一，由于其浸潤性生長，加之對手術(shù)治療、放療及化療等缺乏特異性，預(yù)后往往較差。研究發(fā)現(xiàn)，隨著膠質(zhì)瘤惡性級別的升高，MMP-9表達(dá)增強，說明MMP-9的表達(dá)與膠質(zhì)瘤的侵襲性密切相關(guān)[11]。

5MMP-9與消化系統(tǒng)疾病

MMP-9在包括食管鱗癌、胃癌的多種惡性腫瘤中呈過度表達(dá)。研究顯示MMP-9在食管癌中的表達(dá)明顯高于正常組織，且與食管癌的TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提示MMP-9高表達(dá)與食管癌的分期、浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)[12]。包泱等[13]研究報道MMP-9在胃癌的癌組織和癌旁組織中均有陽性表達(dá)，且癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁組織，提示MMP-9可能參與胃癌的發(fā)病過程。

劉敏等[14]報道了原發(fā)性肝癌中Glypican3、MMP-9和MMP-14表達(dá)的陽性率明顯高于正常肝組織，提示三者對肝癌的發(fā)生和發(fā)展有明顯的促進(jìn)作用。

胰腺癌發(fā)病隱匿，病情發(fā)展迅速，病死率高。研究通過免疫組化法證實了MMP-9在胰腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，提示MMP-9在胰腺癌細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移中起重要作用[15]。

孫晉敏等[16]發(fā)表的文獻(xiàn)報道了MMP-9在結(jié)直腸癌中的表達(dá)明顯高于正常腸黏膜組織，而且其表達(dá)與結(jié)直腸癌的浸潤深度、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期密切相關(guān)，MMP-9表達(dá)越高，腫瘤浸潤越深、分化越低、分期越高。

6 MMP-9與泌尿生殖系統(tǒng)疾病

有研究報道，膀胱癌組織標(biāo)本中MMP-9的陽性表達(dá)率為70.9%，顯著高于正常膀胱黏膜組織，提示MMP-9可能在膀胱癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用。Gong[13]等對前列腺研究中發(fā)現(xiàn)MP-2、MMP-9和TIMP-1可以作為腫瘤臨床研究研判的指標(biāo)。

王繁等[14]研究報道，MMP-9在子宮內(nèi)膜癌上表達(dá)呈正相關(guān)，在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、浸潤轉(zhuǎn)移中起了積極促進(jìn)作用。金海鴻等研究發(fā)現(xiàn)MMP-9在子宮腺肌癥異位癥中的表達(dá)明顯高于正常子宮內(nèi)膜組[15]。Demeter等研究了17例上皮性卵巢癌，5例良性卵巢腫瘤[16]，5例正常卵巢組織，5例低度潛在惡性卵巢腫瘤，4例性索間質(zhì)瘤以及2例生殖細(xì)胞腫瘤，發(fā)現(xiàn)活性MMP-2、MMP-9不存在于正常卵巢，上皮性卵巢癌MMP-2、MMP-9水平明顯高于良性腫瘤。

7 MMP-9與風(fēng)濕性疾病

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)MMP-9與許多慢性炎癥性自身免疫疾病相關(guān)，如：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合癥、原發(fā)性葡萄膜眼炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。近年來有報道MMPs在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的病理生理過程中發(fā)揮重要作用[17]。研究顯示，活動期UC患者外周血中MMP-2、MMP-9水平明顯增高，與UC嚴(yán)重程度和病變范圍呈一定相關(guān)，提示MMP-2、MMP-9可能是腸黏膜通透性改變的關(guān)鍵分子之一[18]。

8展望

既往已有許多研究證實MMP-9與腫瘤密切相關(guān)，參與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，且與腫瘤的惡性程度及生物學(xué)行為有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)MMP-9還與全身多系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但仍需要大量的基礎(chǔ)及臨床研究加以證實。通過對MMPs的深入研究有助于降低相關(guān)疾病的發(fā)生率，可能對未來相關(guān)疾病的預(yù)防和治療帶來新的曙光。

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