摘要：糖尿病腎病現(xiàn)已成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)，其發(fā)生發(fā)展受多種因素影響，本文就腎臟細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中的作用作一綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎?。恍盘?hào)傳導(dǎo)；腎纖維化

近年來(lái)，我國(guó)的糖尿病患病率逐年升高，已躍居全球第1位，且發(fā)病漸趨于年輕化[1]。糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN），是糖尿病的嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，以進(jìn)行性腎小球纖維化為特征，最終會(huì)進(jìn)展為終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）。

現(xiàn)普遍認(rèn)為DN的發(fā)生發(fā)展主要是由于細(xì)胞因子表達(dá)異常、糖代謝紊亂和腎臟血流動(dòng)力學(xué)及病理改變等引起，導(dǎo)致其內(nèi)的信號(hào)通路隨之改變，從而促進(jìn)DN進(jìn)展，本文就腎臟細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路在DN發(fā)生發(fā)展中的作用予以綜述如下。

1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β-Smad信號(hào)通路

TGF-β有5種不同類(lèi)型的受體（I-V型），其中Ⅰ、Ⅱ型受體的胞質(zhì)區(qū)段有絲-蘇氨酸激酶活性。TGF-β首先與Ⅱ型受體相結(jié)合，催化Ⅰ型受體序列的絲/蘇氨酸殘基磷酸化，再激活R-Smad與Smad4結(jié)合并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等。Smad是TGF-β受體復(fù)合物下游信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白，既能介導(dǎo)該信號(hào)通路，也能抑制TGF-β本身。

目前普遍認(rèn)為T(mén)GF-β-Smad信號(hào)通路是影響DN進(jìn)展的多種致病因素的交匯點(diǎn)，其中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）是其主要的效應(yīng)因子。CTGF通過(guò)vWC結(jié)構(gòu)域與TGF-β1結(jié)合，從而提高TGF-β1的有效濃度，也參與調(diào)節(jié)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

許多DN動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中都出現(xiàn)TGF-β的高表達(dá)，且可通過(guò)抑制其表達(dá)干預(yù)DN進(jìn)展。房勃龍等[2]研究發(fā)現(xiàn)，DN患者的腎組織高度表達(dá)TGF-β1、Smad2/3，而對(duì)非DN行腎切除的正常腎組織中的表達(dá)量很少，提示TGF-β及Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路在DN進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。Inazaki等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在與DN發(fā)病相似的UUO大鼠模型中，磷酸化Smad2/3表達(dá)隨著腎臟纖維化的加重而逐漸增加，而敲除Smad3基因可明顯減輕腎臟纖維化、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及凋亡。

2 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路

MAPK家族是一類(lèi)絲/蘇氨酸蛋白激酶，可以通過(guò)三級(jí)級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)，以此調(diào)節(jié)基因表達(dá)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5種MAPK信號(hào)通路，其中ERK1/2信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，p38MAPK信號(hào)通路調(diào)控炎癥與細(xì)胞凋亡等應(yīng)激反應(yīng)。

2.1 ERK1/2信號(hào)通路 ERK1/2信號(hào)通路是MAPK通路中闡述最早、最完整的。段惠軍等[4]發(fā)現(xiàn)，高糖可激活該通路，使TGF-β1 mRNA的表達(dá)增加，導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞增生肥大、ECM合成，最終形成腎小球硬化。盧雪紅等[5]研究發(fā)現(xiàn)，ERK1/2信號(hào)通路抑制劑如ARB類(lèi)氯沙坦及活性維生素D3等，可抑制腎小球系膜細(xì)胞增生、ECM合成及足細(xì)胞損傷等，從而延緩DN的進(jìn)展。

2.2 p38MAPK信號(hào)通路 Tsiani等[6]發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境能激活該通路，且特異性阻斷劑SB202190能阻斷其活性，提示該通路在DN進(jìn)展中被激活。p38MAPK信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)基因表達(dá)及細(xì)胞代謝、分化、凋亡等多種生理過(guò)程，在DN進(jìn)展過(guò)程中，先活化下游炎癥細(xì)胞，從而產(chǎn)生下游細(xì)胞因子。

3 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路

mTOR是雷帕霉素的靶分子，其信號(hào)通路在DN進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。Inoki K等[7]發(fā)現(xiàn)，mTORC1能較好地維持足細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，若剔除該上游抑制因子會(huì)發(fā)現(xiàn)：小鼠細(xì)胞中mTORC1被激活，腎小球系膜細(xì)胞受到損傷，這一現(xiàn)象在DN小鼠模型中也被發(fā)現(xiàn)。Inoki K等[8]較早時(shí)曾發(fā)現(xiàn)，該通路在DN進(jìn)展中起到樞紐的作用。

4 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Wnt/β-catenin信號(hào)通路幾乎無(wú)法在正常腎臟細(xì)胞中檢測(cè)出來(lái)。但若在病理狀態(tài)的腎臟細(xì)胞中，該通路就可被激活。

劉淑歌等[9]發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境下，12h后，足細(xì)胞Wnt-1及活化β-catenin表達(dá)開(kāi)始升高，于24h時(shí)達(dá)高峰，48h后又開(kāi)始下降，提示高糖環(huán)境促使該通路活化。進(jìn)一步深入研究該通路將有助于扭轉(zhuǎn)DN早期足細(xì)胞損傷，為延緩DN進(jìn)展提供一個(gè)新方向。

5 結(jié)語(yǔ)

目前全球DN的發(fā)病率正逐漸升高，隨著對(duì)DN的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的深入研究，醫(yī)務(wù)工作者對(duì)DN的發(fā)生發(fā)展相關(guān)機(jī)制有了更深層次的認(rèn)識(shí)，為延緩DN進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)其發(fā)展提供了依據(jù)，但這些信號(hào)通路的研究仍有許多尚未突破的難題，有待進(jìn)一步研究。

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編輯/哈濤