摘要：肝纖維化是慢性肝病發(fā)展到肝硬化必經(jīng)之階段，肝纖維化的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)于改善患者預(yù)后有重大意義。目前國(guó)際上沒(méi)有公認(rèn)有效的治療肝纖維化的西藥，我們還需要依靠傳統(tǒng)中醫(yī)中藥，通過(guò)化瘀散結(jié)的功效達(dá)到抗肝纖維化的目的。

關(guān)鍵詞：抗肝纖維化

各種原因?qū)е碌穆愿尾∈鞘澜缧缘碾y題，以乙型肝炎為例，全球約3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞 癌[1]。而肝纖維化是慢性肝病發(fā)展到肝硬化必經(jīng)之階段，目前認(rèn)為肝纖維化尚有逆轉(zhuǎn)至正常的可能，而一旦疾病發(fā)展至肝硬化階段，就會(huì)造成患者生活質(zhì)量下降及壽命縮短。所以對(duì)已被診斷為進(jìn)展性肝纖維化或肝硬化的患者，抗肝纖維化治療可更有效的阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化的發(fā)生發(fā)展，改善患者預(yù)后[2]。但目前國(guó)際上并沒(méi)有公認(rèn)有效的治療肝纖維化的西藥。因此我們還需要依靠傳統(tǒng)中醫(yī)中藥，尤其是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐建立的一些抗器官纖維化與器官損傷，有活血化瘀、行水化痰、扶正糾偏之效的組方來(lái)治療肝纖維化。

1肝纖維化的診斷

1.1肝纖維化標(biāo)志物在慢性肝病發(fā)展過(guò)程中可反映肝纖維程度，是當(dāng)前最具臨床實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的客觀指標(biāo)[3]。其中PCIII（III型前膠原）：反映肝內(nèi)III型膠原合成，血清含量與肝纖維化程度一致，并與血清T-球蛋白水平明顯相關(guān)，該指標(biāo)升高反應(yīng)活動(dòng)性纖維化的存在。IV-C（IV型膠原）：為構(gòu)成基底膜主要成份，反映基底膜膠原的更新率，含量增高可較靈敏反映出肝纖維化過(guò)程，是肝纖維化的早期標(biāo)志之一。LN（層粘連蛋白）：為基底膜中特有的非膠原性結(jié)構(gòu)蛋白，與肝纖維化活動(dòng)程度及門靜脈壓力呈正相關(guān)。HA（透明質(zhì)酸酶）：為基質(zhì)成分之一，由間質(zhì)細(xì)胞合成，可較準(zhǔn)確靈敏地反映肝內(nèi)已生成的纖維量及肝細(xì)胞受損狀況，對(duì)疾病預(yù)后的判斷、治療效果的檢測(cè)有重要意義，其水平在肝纖維化早期顯著增加[4]。

1.2近年肝臟彈性測(cè)定-FibroScan作為一種新型檢測(cè)技術(shù)在臨床得到推廣。其原理是利用振動(dòng)控制的瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（VCTE）來(lái)評(píng)估肝臟的硬度值，單位以千帕（kPa）來(lái)表示，彈性數(shù)值越大，表示肝組織硬度值越大。FibroScan最大的優(yōu)點(diǎn)是無(wú)創(chuàng)、快速對(duì)肝臟纖維化作出診斷，精確度高、重復(fù)性好，完全避免了肝穿刺帶來(lái)的創(chuàng)傷。大大提高了患者肝纖維化和肝硬化的檢出率，為肝纖維化的早期診斷、早期治療和預(yù)防提供了可能。臨床多項(xiàng)研究[5-6]均證實(shí)其可以有效評(píng)價(jià)肝纖維程度，結(jié)果可與肝穿活檢結(jié)果相對(duì)應(yīng)。但肝臟炎癥活動(dòng)、大量腹水、重度貧血等因素可以影響FibroScan的檢測(cè)結(jié)果，故尚不能將之作為診斷肝纖維化的金指標(biāo)。

1.3肝穿刺活檢是肝纖維化診斷的最可靠依據(jù)。但由于肝纖維化在肝內(nèi)分布不均，肝穿刺組織僅占全肝的1/5萬(wàn)，且該項(xiàng)檢查為創(chuàng)傷性檢查等多種原因，患者難以接受，在臨床普及相對(duì)比較困難。

1.4 CT灌注成像不同于動(dòng)態(tài)掃描，是在靜脈快速團(tuán)注對(duì)比劑時(shí)，對(duì)感興趣區(qū)層面進(jìn)行連續(xù)CT掃描，從而獲得感興趣區(qū)時(shí)間--密度曲線，并利用不同的數(shù)學(xué)模型，計(jì)算出各種灌注參數(shù)值。MRI加權(quán)成像是根據(jù)組織內(nèi)部水分子彌散運(yùn)動(dòng)的改變判斷其內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的改變。這兩種檢查手段是影像領(lǐng)域的前沿科技，未來(lái)有望提供給臨床更多安全、易獲得的評(píng)價(jià)肝纖維化的方法。

2中醫(yī)中藥抗肝纖維化治療機(jī)制

肝星狀細(xì)胞（HSC）是肝纖維化的中心事件。其功能主要有：①代謝和貯存VitA：肝臟儲(chǔ)存有體內(nèi)絕大部分的維生素A，視黃醛在小腸內(nèi)酯化后被運(yùn)輸?shù)礁闻K并與特異的視黃醛結(jié)合蛋白結(jié)合，然后轉(zhuǎn)運(yùn)到鄰近的HSC儲(chǔ)存。②儲(chǔ)存脂肪：正常HSC胞質(zhì)內(nèi)的脂滴含有大量的甘油三酯，為肝細(xì)胞提供能源。③合成和分泌膠原及糖蛋白、蛋白多糖等基質(zhì)成分：正常肝臟中HSC合成的膠原以Ⅰ型、Ⅲ和Ⅳ型為主，其還能合成纖維連接蛋白、層連蛋白和粗纖維調(diào)理素等糖蛋白成分，以及硫酸皮素、硫酸軟骨素和透明質(zhì)酸等蛋白多糖。④合成基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及其組織抑制劑（TIMP）：其中MMP-1、MMP-2等降解各種細(xì)胞外基質(zhì)， TIMP-1防止膠原過(guò)度降解，二者使肝臟ECM的合成和分解處在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡中。⑤表達(dá)細(xì)胞因子及受體：正常情況下，HSC可以分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF），參與肝細(xì)胞再生的調(diào)控。此外，HSC還能表達(dá)少量的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）、血小板衍生的生長(zhǎng)因子（PDGF）和胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）等，同時(shí)HSC能表達(dá)TGF-β1的II、III型受體和PDGF受體的α亞單位等。⑥參與肝竇血流調(diào)節(jié)。綜上各種致纖維化因素均把HSC作為最終靶細(xì)胞，抑制HSC的活化與增殖，促進(jìn)激活的HSC凋亡或死亡是抗肝纖維化的有效治療手段之一。

臨床廣泛應(yīng)用的中醫(yī)中藥抗纖維化藥物是通過(guò)以下幾種機(jī)制阻斷肝纖維化的發(fā)生發(fā)展的。①有研究顯示成纖維細(xì)胞表達(dá)α-平滑肌動(dòng)蛋白（SMA）是成纖維細(xì)胞活化的重要標(biāo)志，HSC活化程度與α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）在HSC中表達(dá)的強(qiáng)度呈正相關(guān)，因此認(rèn)為減少α-SMA的表達(dá)，可以抑制HSC激活[7]。②轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1屬于一組新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的TGF-β超家族，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)TGF-β對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和免疫功能都有重要的調(diào)節(jié)作用。其對(duì)間充質(zhì)起源的細(xì)胞起刺激作用，而對(duì)上皮或神經(jīng)外胚層來(lái)源的細(xì)胞起抑制作用。李豐衣[8]等研究顯示TGF-β1能刺激HSC合成原纖維，因此抑制TGF-β1的表達(dá)可抑制肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。③國(guó)外文獻(xiàn)[9]報(bào)道減少SEPT4的表達(dá)可以抑制HSC轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到抗肝纖維化療效。④血小板衍生的生長(zhǎng)因子（PDGF） 是貯存于血小板α顆粒中的一種堿性蛋白質(zhì)，是低分子量促細(xì)胞分裂素，能刺激停滯于G0/G1期的成纖維細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞進(jìn)入分裂增殖周期。在肝臟中主要由肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、激活的HSC及枯否氏細(xì)胞分泌，是促進(jìn)肝纖維化的重要因子。有研究[10]證明阻斷PDGF下游信號(hào)傳導(dǎo)通路可以抑制HSC活化，從而起到抗肝纖維化的作用。⑤肝纖維化實(shí)質(zhì)是以I、III型膠原為主的ECM合成與降解失衡，最終導(dǎo)致ECM肝內(nèi)沉積過(guò)度。肝臟ECM的代謝主要由基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）調(diào)控，其中MMP促進(jìn)ECM降解，TIMP可促進(jìn)ECM合成。MMPS、TIMPS平衡于ECM合成降解中發(fā)揮著重要作用[11-13]。

3抗肝纖維化的治療

目前廣泛應(yīng)用于臨床，并被專家學(xué)者認(rèn)可的抗肝纖維化藥物主要有抗病毒治療藥物及中藥抗纖維化藥物兩大類。

3.1抗病毒治療藥物 肝硬化可以分為肝炎病毒感染所致肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝硬化、營(yíng)養(yǎng)不良性肝硬化等，在我國(guó)乙肝肝硬化為最主要的肝硬化群體，所以針對(duì)乙肝病毒病進(jìn)行抗纖維化治療可以行之有效的抑制病毒復(fù)制，延緩肝纖維化、肝硬化的進(jìn)展，降低原發(fā)性肝癌的發(fā)生率?？共《局委熕幬镉址趾塑疹愃莆锖透蓴_素兩大類。陳衍秋[14]等研究顯示恩替卡韋抗病毒治療在抗肝纖維化方面也收到很好療效。傅茂英[15]等研究顯示應(yīng)用替比夫定抗病毒治療可以顯著降低肝纖維化指標(biāo)。另有研究顯示，γ-干擾素是一種很強(qiáng)的抗肝纖維化因子；α-干擾素在抗病毒治療同時(shí)也可以很好的降低肝纖維化指標(biāo)。盡管抗病毒治療在抗肝纖維化方面有良好的表現(xiàn)，但是它并不能逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)生，不能完全取代抗肝纖維化治療。

3.2中醫(yī)中藥抗肝纖維化治療 中醫(yī)認(rèn)為慢性肝炎、肝硬化的中醫(yī)辨證乃本虛標(biāo)實(shí)，正氣不足是肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的內(nèi)在因素，濕熱困阻、肝郁脾虛是其發(fā)病的病理基礎(chǔ)，中醫(yī)治療宜扶正固本、疏肝解郁、活血化瘀、補(bǔ)氣通絡(luò)、清熱化濕，促進(jìn)肝細(xì)胞遞轉(zhuǎn)和修復(fù)，抑制肝纖維化形成。臨床常用如復(fù)方鱉甲軟肝片、扶正化瘀膠囊、安絡(luò)化纖丸等。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均證實(shí)了中醫(yī)中藥抗肝纖維化的卓越療效[16-17]。

3.3其他藥 有學(xué)者研究認(rèn)為免疫抑制劑如潑尼松、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤等對(duì)治療肝纖維化有重要意義。還有其他一些藥物，如大蒜素[18]、奧曲肽[19]等均被證實(shí)可起到改善肝臟纖維化的作用。

4展望

近年無(wú)創(chuàng)性的肝纖維化檢查手段發(fā)展壯大，為臨床肝纖維化的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療提供了依據(jù)。國(guó)內(nèi)外專家也越來(lái)越重視減輕與逆轉(zhuǎn)肝纖維化的治療。這正是我們傳統(tǒng)的中醫(yī)中藥大展拳腳之機(jī)，它可能具有多途徑、多靶點(diǎn)減輕肝臟損害、阻斷纖維化的潛在作用及優(yōu)勢(shì)，值得研究與挖掘。

參考文獻(xiàn)：

[1]World Health Organization. Hepatitis B（[EB/OL]）（. Revised August 2008）.[2010-12-9].http：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/.

[2]Schuppan D， Popov Y. Targeting liver fibrosis： Strategies for development and validation of antifibrotic therapies[J]. Hepatology， 2009， 50（4）：1294-1306.

[3]吳吉文，王瑋，林壽榕，等.透明質(zhì)酸及其相關(guān)蛋白在慢性肝病病程進(jìn)展中的變化[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2013，10（ 7）：777-779.

[4]Gunneson TJ，Meno KV，Wiesner RH，et a1.Ultrasound-assistedpercutaneous liver biopsy performed by a physician assistant[J].Am J Gastroenterol，2002，97（6）：1472-1477.

[5]甘科紅，裴書(shū)芳，叢淑珍，超聲彈性成像及灰階超聲在肝纖維化診斷中的對(duì)比研究[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2011，21（4）：551-554.

[6]Roulot D，Coste JL，Buyck JF，et al.Transient elastography as ascreening tool for liver fibrosis and cirhosis in a community-based population aged over45 years[J].Gut，2011，60（7）：977-984.

[7]楊鶴梅，李素婷，梅立新，等.黃芩莖葉總黃酮對(duì)纖維化大鼠肝臟星形細(xì)胞活化的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2006，12（ 1 ）：42-44.

[8]李豐衣，孫勁暉，田德祿.復(fù)方鱉甲軟肝片抑制大鼠酒精性肝纖維化作用機(jī)制研究[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2009，16（5）：26-28.

[9]Yanagida A， Iwaisako K， Hatano E，et al. Downregulation of the Wnt antagonist Dkk2 links the loss of Sept4 andmyofibroblastic transformation of hepatic stellate cells[J].Biochim Biophys Acta，2011，1812（11）：1403-1411.

[10]王培，彭忠田，歐陽(yáng)兵，等.扶正化瘀膠囊對(duì)鼠血吸蟲(chóng)肝纖維化的作用及機(jī)制探討[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12（8）：1443-1448.

[11]杜智勇，粟永萍袁，楊天德，等.SRC-1 蛋白缺失對(duì)嚴(yán)重?zé)齻∈蟾闻KNF-kB表達(dá)及核轉(zhuǎn)位的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2008，37（17）：1897-1899.

[12]程傳浩，謝世平，王勇，等.鱉甲煎丸對(duì)肝纖維化大鼠MMP一1，TIMP一1的影響[J].中醫(yī)研究，2010，23（3）：22-24.

[13]Mehdi Ramezani-Moghadam，Jianhua Wang，Vikki Ho，et al.Adiponectin Reduces Hepatic Stellate Cell Migration by Promoting Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 （TIMP-1）Secretion[J].JBC Papers in Press，2015，M114.598011.

[14]陳衍秋，陳衛(wèi)慶，梁偉峰，等.恩替卡韋治療對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化指標(biāo)和血漿細(xì)胞因子的影響[J].中華臨床感染病雜志，2012，5（3）.

[15]傅茂英，顧雪峰，常峰，等.替比夫定對(duì)HBV攜帶者病毒血清孝和肝臟病理孝的影響[J].臨床肝膽病雜志，2010，26（5）.

[16]趙景民，周光德，李文淑，等.復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2004，29（7）：560-562.

[17]趙長(zhǎng)青，吳藝青，徐列明.扶正化瘀膠囊看肝纖維化的臨床療效和作用機(jī)制[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2006，4（5）.

[18]朱蘭香，陳衛(wèi)昌，劉世增，等.大蒜素對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化的作用研究[J].中華消化雜志，23（7）：441-443.

[19]王志榮，李定國(guó)，陳錫美，等.奧曲肽抗肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華肝臟病雜志，2003，11（7）：408.

編輯/肖慧