1 病例

患者，女，63歲，既往高血壓病史5年，左腎切除術19年。1月前，受涼出現(xiàn)畏寒發(fā)熱，伴活動后胸悶氣促，伴咳嗽，咳少量白痰。于2010年12月30日收住我院腎內(nèi)科，診斷\"發(fā)熱待查\"住院1w，病情未見好轉，轉往外院就診，收住感染科，診斷\"重癥肺炎，呼吸衰竭，中毒性腦炎，糖尿病，高血壓\"，胸部CT提示肺部炎癥，兩側少量胸腔積液，心影增高。給予美羅培南，氟康唑，甲強龍等治療后，病情不穩(wěn)，要求轉來我院。2011年1月30日以\"重癥肺炎，呼吸衰竭\"收住。入院后急查血常規(guī)示：血細胞絕對值升高（17.41×109/L）；粒細胞群相對值上升至88.1%，加之有糖尿病基礎，2011年1月20日胸部CT提示肺部炎癥，有抗感染治療指征。老年重癥肺炎患者痰培養(yǎng)主要檢出菌為革蘭陰性桿菌，而這群細菌主要對舒巴坦、頭孢哌酮、亞胺培南和喹諾酮類藥物較為敏感[1]。左氧氟沙星聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦對肺部多重耐藥桿菌有較好療效[2]?？紤]外院一直應用碳青霉烯類治療，制定抗感染治療方案：頭孢哌酮舒巴坦鈉3.0g，bid，靜脈滴注；左氧氟沙星0.3g，bid，靜脈滴注。2011年2月2日，患者已經(jīng)規(guī)范初始治療3d，已過抗菌治療起效的窗口期（即用藥48～72h后），咳嗽咳痰明顯好轉，痰不多，偶咳少量鮮紅色血痰，胸悶氣促和呼吸困難較前明顯好轉，仍有低熱（37.0℃～37.8℃），無全身皮疹，無出血。輔檢示：C-反應蛋白提示升高（35.7mg/ml）；血沉值升高（46.0mm/h）。2011年2月10日，患者8d以來仍時有低熱（38.0℃～38.6℃），無全身皮疹，無出血。輔檢示：血細胞絕對值正常（9.61×109/L）；粒細胞群相對值趨于正常（71.4%）；痰培養(yǎng)+藥敏結果顯示鮑曼復合醋酸不動桿菌3+；巨細胞病毒IgM抗體陽性（+），巨細胞病毒IgG抗體陽性（+）；ANA（篩選+確認試驗）、ANCA抗原譜未見明顯異常；復查胸部CT提示兩側胸膜增厚；血沉值升高（81.0mm/h）。分析輔檢：患者痰培養(yǎng)提示多重耐藥菌，考慮之前患者曾入住ICU，考慮院內(nèi)感染，但該細菌致病性相對較弱，目前考慮該細菌為定植菌可能性大。同時目前患者ANA及ANCA未見異常，現(xiàn)結締組織疾病證據(jù)不足，同時血象恢復正常，肺部CT提示肺部炎癥較前吸收，胸腔積液亦較前好轉，雖2011年2月7日C-反應蛋白提示升高（81.49mg/ml），但目前發(fā)熱情況考慮感染依據(jù)不足，臨床考慮該患者出現(xiàn)的癥狀可能是由抗生素引起的藥物熱，遂停止抗生素治療。2011年2月25日，自抗生素停藥后，患者一般情況較前好轉，無明顯咳嗽咳痰及胸悶氣促，體溫趨于正常穩(wěn)定，予以出院。

2 討論

該病例的特點是患者在頭孢哌酮舒巴坦鈉聯(lián)合左氧氟沙星進行治療時，血象逐漸恢復正常，但出現(xiàn)弛張熱，且體溫最高點出現(xiàn)在白天，而夜間回落，這符合藥物熱的體溫變化特點。藥物熱雖然體溫超出正常，甚至出現(xiàn)高熱，但是患者一般狀況大多良好，體溫在夜間下降至正常，這與藥物多在白天應用，而致使藥物熱多出現(xiàn)在白天并多呈弛張熱有關。這與大多感染性疾病白天體溫正常，而傍晚或夜間體溫上升正好相反。然而，在停用抗菌藥物之后，患者的體溫就趨于正常穩(wěn)定，這符合藥物熱診斷依據(jù)：①感染性發(fā)熱者應用抗生素后體溫下降，繼續(xù)用藥體溫再次升高找不到其他原因；②感染性發(fā)熱者應用抗生素后體溫反較用藥前更高，不能用原有的感染來解釋，因為患者一般情況好轉；③非發(fā)熱患者用藥后出現(xiàn)發(fā)熱，不能用原發(fā)感染來解釋；④有上述任何一項，停用可疑藥物后體溫逐漸下降者。

綜上所述，該患者出現(xiàn)的癥狀可能是由抗生素引起的藥物熱。藥物熱是因為使用藥物直接或間接引起的發(fā)熱[3]，是藥物不良反應之一。發(fā)熱見于很多疾病，感染性疾病是發(fā)熱的主要病因，而抗生素是主要的治療藥物，尤其是β-內(nèi)酰胺類抗生素在各個系統(tǒng)的感染中得到廣泛的應用，由此而產(chǎn)生的藥物不良反應也比較常見。劉茂柏[4]對361例抗菌藥所致的藥物熱分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)抗菌藥均可引起藥物熱，其中青霉素類藥所占比例為48.48%；頭孢菌素類占30.47%；喹諾酮類藥占6.09%；而其他類抗菌藥所致者相對較少見。陳灝研究表明[5]：β-內(nèi)酰胺類抗生素藥物熱患者在各項實驗室指標中C反應蛋白和血沉大多數(shù)升高。該患者血沉值和C-反應蛋白在抗菌藥治療期間均升高，而大多數(shù)氟喹諾酮類抗菌藥引起的藥物熱不呈現(xiàn)這樣的臨床特征，說明該病例的藥物熱可能是由頭孢哌酮舒巴坦鈉引起。

近年來藥物熱的發(fā)生率有增高的趨勢， Lohr等報道在發(fā)熱待查中約1%～2%是由藥物引起[6]，Kumar報道為2.5%～10%[7]。秦樹林等[8]對不明原因的長期發(fā)熱患者的病因分析中發(fā)現(xiàn)藥物熱發(fā)生率約為1.8%，楊興祥的報道為9.4%[9]。而藥物熱的診斷缺乏特異性標準，而抗感染藥物引起的藥物熱容易與感染性疾病本身引起的發(fā)熱相混淆，臨床上較難判斷。這需要臨床治療過程中提高警覺性，根據(jù)用藥史、疾病的發(fā)展情況、患者臨床表現(xiàn)、停藥后的反應及排除其他發(fā)熱原因等綜合分析，從而明確診斷，減少藥源性疾病引起的藥害事件的發(fā)生。

參考文獻：

[1]Salvatore CM，F(xiàn)onseca-Aten M，Katz-Gaynor K，et al.Respiratory tract infection with in interleukin-12 knockout mice results in improved bacterial clearance and reduced pulmonary inflammation[J].Infect Immun，2007，75（1）.

[2]李文，吳斌.左氧氟沙星聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療肺部多藥耐藥桿菌感染療效觀察[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2007，17（10）：1266-1267.

[3]Lipsky BA，Hirchmann JV.Drug Fever[J].JAMA，1981，245（8）： 851-852.

[4]劉茂柏，曾曉芳.361例抗菌藥物所致藥物熱文獻分析[J].海峽藥學，2008，20（12）：154-155.

[5]陳灝，任振義.β-內(nèi)酰胺類抗生素致藥物熱的臨床特征[J].醫(yī)學研究雜志，2008，37（3）：76-78.

[6]Lohr LA.Prolonged fever of childhood orgin[J].Chin Pediatr，1997，16（9）.

[7]Kumar KL，Reuler JB.Drug fever[J].West JMed，1986，144（6）：753-755.

[8]秦樹林，劉曉清，王愛霞，等.不明原因長期發(fā)熱110例臨床分析[J].中華內(nèi)科雜志，1998，37（9）： 605-606.

[9]楊興祥，邱醇功.原因不明發(fā)熱的病因分析[J].中華內(nèi)科雜志，1999，38（10）：702-703.

編輯/哈濤