莊 璐，馬 丹 綜述，李兆申 審校

1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院消化內(nèi)科，上海200433;2.第二軍醫(yī)大學(xué)臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)中心

食管癌是人類較常見的惡性腫瘤之一，是腫瘤相關(guān)死亡的第六大病因，每年新發(fā)食管癌患者已超過450 000例，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［1］。在西方國家，食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)發(fā)病率高于食管鱗癌(esophageal squamous-cell cancer，ESCC)，還包括少見的食管黑色素瘤、食管肉瘤及食管小細(xì)胞癌。而包括我國在內(nèi)的亞洲地區(qū)主要以ESCC 為主，年發(fā)病率已超過100/100 000 人［2］。我國河北涉縣、磁縣、河南林縣、山西陽城縣等地是世界范圍內(nèi)的食管癌高發(fā)地區(qū)［3］。我國食管癌總發(fā)病率及死亡率均居世界首位，總體5 年生存率不到10%。因此，積極探索食管癌的病因及危險(xiǎn)因素對(duì)于切實(shí)有效地開展一、二級(jí)預(yù)防進(jìn)而降低我國食管癌相關(guān)發(fā)病率及死亡率有重大意義，目前已有若干因素被認(rèn)為與食管癌發(fā)病有關(guān)(見表1)［4］。本文主要就ESCC 及EAC 危險(xiǎn)因素的最新研究進(jìn)展作一概述。

1 ESCC 的病因和危險(xiǎn)因素

1.1 吸煙和飲酒因素 吸煙、飲酒是已知的ESCC 危險(xiǎn)因素。Akhtar 等［5］的病例對(duì)照研究指出戒煙可顯著降低ESCC 相關(guān)發(fā)病率。Prabhu 等［6］Meta 分析提示，在亞洲人群中，吸煙對(duì)于ESCC 的致癌作用不如西方人群明顯。ESCC 可能與酒精代謝產(chǎn)物乙醛有關(guān)，后者被證實(shí)為致癌物［2］。乙醛脫氫酶2(ALDH2)是降解乙醛的主要酶類，具有ALDH2 多態(tài)性的個(gè)體可以降低乙醛的代謝能力，ALDH2 多態(tài)性可見于40% 東亞人［7］，而西方人ALDH2 多態(tài)性攜帶者不超過5%。Pandeya 等［8］病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn):高于美國飲食指南推薦的飲酒量可顯著提高ESCC 的發(fā)生率，而ESCC和胃食管交界區(qū)腺癌則未見明顯影響。Islami 等［9］系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，中、重度飲酒(中度:＞12.5 g/d，＜50 g/d，每天飲酒1 ～4 次;重度:≥50 g，每天飲酒≥4次)可使ESCC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高2 ～3.5 倍，而輕度飲酒(≤12.5 g，每天飲酒≤1 次)的食管癌患者主要分布在亞洲地區(qū)，這也提示了基因易感性的致癌作用。此外，Prabhu 等［10］Meta 分析進(jìn)一步指出，吸煙同時(shí)飲酒可協(xié)同提高ESCC 的發(fā)生率。

表1 食管癌危險(xiǎn)因素Tab 1 Risk factors of esophageal cancer

1.2 飲食因素 ESCC 的相關(guān)飲食因素研究較多。食管癌高發(fā)地區(qū)的地表水富含亞硝酸鹽，高含量亞硝酸鹽與食管癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［11］。He 等［12］在中國安陽地區(qū)開展的大樣本量橫斷面研究結(jié)果顯示，輕、中、重度的食管鱗狀上皮不典型增生及ESCC 的檢出率為2.57%、0.20%、0.16%和0.08%，而飲用深度＞100 m 的深井水則與ESCC 及其癌前病變的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。Wu 等［13］對(duì)我國江蘇地區(qū)食管癌患者的研究結(jié)果顯示:喝綠茶對(duì)食管癌無明顯預(yù)防作用，而飲用高溫?zé)岵枧c食管癌呈顯著相關(guān)。Islami 等［14］系統(tǒng)評(píng)價(jià)也支持高溫?zé)犸嬁商岣呤彻馨┌l(fā)生的理論，此后的Meta分析［15］還發(fā)現(xiàn)食用腌制蔬菜也是ESCC 的高危因素，長期使用腌制蔬菜致使其發(fā)病率提高1 倍，這可能與腌制食品中含有大量霉菌、亞硝胺、苯并芘等多種化合物有關(guān)。而Liu 等［16］Meta 分析指出食用新鮮的蔬菜水果則顯著降低ESCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Steevens 等［17］前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)腳趾甲硒濃度水平與ESCC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。紅肉及加工肉中含大量亞鐵血紅素、雜環(huán)胺、多環(huán)芳香烴和N-亞硝基復(fù)合物，可催化脂肪過氧化反應(yīng)及損傷細(xì)胞DNA，并引起致癌作用。Cross等［18］大樣本量隊(duì)列研究證實(shí)攝入紅肉及加工肉與ESCC 的發(fā)生呈正相關(guān)，Keszei 等［19］對(duì)120 852 名平均風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行長達(dá)16 年的隨訪也發(fā)現(xiàn)，紅肉及加工肉的攝入可明顯提高ESCC 風(fēng)險(xiǎn)，但與食管其他類型惡性腫瘤無顯著相關(guān)性。Salehi 等［20］系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)一步證實(shí)少食紅肉及加工肉、多食魚肉可降低ESCC 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。Akhtar 等［5］多中心病例對(duì)照研究顯示，嚼食檳榔也是ESCC 的高危因素，改變此習(xí)慣可顯著降低ESCC 發(fā)病率及相關(guān)死亡率。近期，Xiao 等［21］大型隊(duì)列研究還發(fā)現(xiàn)葉酸對(duì)于ESCC 的反向調(diào)節(jié)作用。

1.3 口腔衛(wèi)生不良 相比口腔衛(wèi)生良好的人群，口腔衛(wèi)生不良的人群口腔內(nèi)亞硝胺類物質(zhì)含量增加8 倍，在高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)該因素也被證實(shí)可增加罹患ESCC 的風(fēng)險(xiǎn)。此外，有文獻(xiàn)證實(shí)不良口腔衛(wèi)生可與萎縮性胃炎協(xié)同提高ESCC 發(fā)病率，這可能與口腔及胃食管的微生物菌群移位有關(guān)［22］。

1. 4 人類乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染 研究認(rèn)為HPV 感染也具有食管癌促癌作用，HPV 可通過口腔傳播至上消化道，分層分析結(jié)果顯示HPV 在食管上段1/3、食管中段、食管下段1/3處的感染率分別為18.3%、17.9%和15.7%。首個(gè)涉及HPV 和食管癌的相關(guān)性研究始于1982 年，現(xiàn)今世界共發(fā)現(xiàn)100 多種類型HPV 存在，其中以HPV-16、HPV-18 為代表的高危型HPV 具有致癌性。研究認(rèn)為25% ～30% 的食管癌是高危型HPV 感染所致。Li等［23］Meta 分析指出HPV-16 與ESCC 呈正相關(guān)，但其關(guān)聯(lián)強(qiáng)度不及HPV 與宮頸癌和喉癌。Petrick 等［24］對(duì)13 832 例ESCC 患者進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示非洲和亞洲的ESCC 患者HPV 感染率較高，尤其是我國河南林縣等ESCC 高發(fā)地區(qū)的患者HPV-16 感染率最高。Hardefeldt 等［25］Meta 分析也發(fā)現(xiàn)，以我國為代表的發(fā)展中國家HPV 感染率較高，而HPV 感染者罹患ESCC的風(fēng)險(xiǎn)比常人高出3 倍，HPV-16、HPV-18 占所有感染HPV 食管癌患者總數(shù)的80%，其中HPV-16 是最常見、致癌風(fēng)險(xiǎn)最高的HPV 類型，在食管癌患者中的感染率約為HPV-18 的2 倍。

1.5 萎縮性胃炎 已有病例對(duì)照研究支持萎縮性胃炎是ESCC 的危險(xiǎn)因素之一［22］。其病理結(jié)果表現(xiàn)為胃部某些特異性腺體的缺失，并被化生細(xì)胞和間質(zhì)纖維所取代。萎縮性胃炎患者的胃酸分泌水平降低，導(dǎo)致細(xì)胞繁殖，或可產(chǎn)生乙醛和N-硝基復(fù)合物等高危致癌因素。Islami 等［26］系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)，萎縮性胃炎患者罹患ESCC 的風(fēng)險(xiǎn)比常人高出2 倍。

1.6 潛在的食管疾病:賁門失弛緩癥 賁門失弛緩癥是指食管下段括約肌弛緩不全，總體發(fā)病率為10/1 000 000人次，近年來發(fā)病率不斷升高。大部分患者表現(xiàn)為吞咽困難、胸痛、胃食管反流病(gastro esophageal reflux disease，GERD)癥狀、體質(zhì)量下降等。據(jù)報(bào)道，失弛緩癥患者進(jìn)展為ESCC 的風(fēng)險(xiǎn)是常人的16 ～33 倍［27］。

1.7 基因因素 ESCC 發(fā)生、發(fā)展的基因和分子相關(guān)機(jī)制尚未明確。此類腫瘤的基因分析顯示較多的染色體缺失(4q、5q、9p、18q)、染色體獲得(8q、17q、20q)，及少數(shù)基因擴(kuò)增(7q、8q、17q)［28］。目前，歐洲和日本地區(qū)的ESCC 全基因組關(guān)聯(lián)分析(gene-wide association analysis，GWAS)結(jié)果提示，ADH 基因和/或ALDH2 與ESCC 風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。此外，Wu 等［29］研究也強(qiáng)調(diào)了基因?qū)τ贓SCC 的直接作用，其交叉結(jié)果提示同時(shí)有ADHIB 和ALDH2 等位基因的中國飲酒者發(fā)生ESCC的風(fēng)險(xiǎn)高于正常人4 倍。

1.8 遺傳易感性 國內(nèi)研究多發(fā)現(xiàn)在食管癌高發(fā)地區(qū)存在食管癌家族聚集現(xiàn)象，這可能與患者間有共同遺傳易感性的背景有關(guān)，也可能因?yàn)榛颊呒凹覍俟餐┞队谔囟ǖ沫h(huán)境因素所致。現(xiàn)趨向于認(rèn)為在我國食管癌高發(fā)地區(qū)，食用霉變、腌制食物等環(huán)境因素及遺傳因素是食管癌的主要危險(xiǎn)因素［30］。此外，目前尚無國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)食管癌，尤其是ESCC 有明顯的家族史傾向。這或可說明不同地域、種族的遺傳因素在食管癌的發(fā)生、發(fā)展過程中所起的作用有所不同。

1.9 其他少見因素 胼胝癥是一種少見的染色體顯性遺傳病，表現(xiàn)為手掌和腳掌皮膚增厚和過度角化。早在1950 年胼胝癥就被指出與食管癌有關(guān)，研究表明40%美國血統(tǒng)的胼胝癥患者和92%英國血統(tǒng)的胼胝癥患者可進(jìn)展為食管癌［31］。此外，上呼吸道及消化道鱗癌(如頭頸部、肺部鱗癌)可與ESCC 同時(shí)或先后發(fā)生的概率分別為3.2%、14%［32］。還有研究表明，1%～4%的食管癌患者曾有吞堿性、酸性化合物導(dǎo)致的食管腐蝕性損傷史，其發(fā)展為食管癌需歷經(jīng)10 ～71 年［33］。

2 EAC 的病因和危險(xiǎn)因素

2.1 吸煙 大規(guī)模研究結(jié)果顯示除外反流癥狀，吸煙也是EAC 的主要環(huán)境危險(xiǎn)因素之一。其中可能的生物學(xué)機(jī)制包括吸煙對(duì)食管細(xì)胞的基因毒性作用，吸煙通過誘發(fā)短暫的食管下段括約肌松弛而造成胃食管反流，及長期吸煙可增加致癌性亞硝酸胺累積作用等因素。Tramacere 等［34］Meta 分析支持吸煙者比正常人更易罹患EAC，而Cook 等［35］研究發(fā)現(xiàn)吸煙劑量與EAC及胃食管交界處腺癌的相關(guān)關(guān)系，并指出終止吸煙可降低相應(yīng)致癌風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 飲食因素 亞硝酸鹽在人體內(nèi)可結(jié)合胺形成與EAC 有關(guān)的致癌物質(zhì)亞硝酸胺，而亞硝酸鹽是加工肉類的必經(jīng)程序。有研究結(jié)果表明EAC 的發(fā)生與加工肉攝入量呈正相關(guān)，而典型的西方飲食含加工肉量多于亞洲飲食，這或與西方人的EAC 高發(fā)生率有關(guān)［18］。而不同于ESCC，酒精攝入與EAC 發(fā)生無關(guān)［2］。此外，Kubo 等［36］研究指出口服抗氧化劑、食用水果蔬菜可降低Barrett 食管發(fā)病率進(jìn)而減少ESCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 肥胖與超重 肥胖也是EAC 的重要危險(xiǎn)因素，研究表明高BMI 值與胃食管反流呈正相關(guān)，進(jìn)而推進(jìn)EAC 癌前病變進(jìn)程，同時(shí)內(nèi)臟脂肪組織代謝釋放促炎癥脂肪細(xì)胞因子，后者參與細(xì)胞化生和癌變［37］。與BMI ＜25 kg/m2的正常人相比，BMI≥40 kg/m2的人群患EAC 的風(fēng)險(xiǎn)可增加4 倍以上。Singh 等［38］Meta分析還指出，中央型肥胖與糜爛性食管炎、BE、EAC 等反流相關(guān)食管疾病呈正相關(guān)。Turati 等［39］Meta 分析也同樣支持超重和肥胖顯著提高EAC 發(fā)生率。還有證據(jù)表明肥胖可協(xié)同GERD 進(jìn)一步提高EAC 的發(fā)病率［2］。

2.4 Barrett 食管(Barrett's esophagus，BE) BE是指食管下段的鱗狀黏膜被柱狀上皮所取代的病理現(xiàn)象，胃液反流可損傷食管正常鱗狀黏膜，而形成BE 被認(rèn)為是機(jī)體自身的代償性保護(hù)機(jī)制。BE 總體發(fā)生率約1.6%，其中10% ～15%的患者有反流癥狀，白人男性、＞50 歲、GERD、膽汁回流、腹型肥胖、家族史是BE的危險(xiǎn)因素［2］。每年約有0.5%的BE 患者可進(jìn)展為EAC，尤其是BE 合并高級(jí)別食管發(fā)育不良的患者有16% ～59%會(huì)進(jìn)展為EAC［40］。而Hvid-Jensen 等［41］大型隊(duì)列研究結(jié)果表明單純BE 不伴食管發(fā)育不良的患者患癌風(fēng)險(xiǎn)較低。

2.5 GERD 有癥狀的GERD 是EAC 高危因素之一。Zhai 等［42］研究分析指出胃食管反流癥狀可顯著提高EAC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Rubenstein 等［43］Meta 分析也支持頻繁的胃食管反流癥狀與EAC 風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。而Lagergren 等［44］對(duì)抗反流術(shù)后患者進(jìn)行了為期42 年的隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，盡管該手術(shù)可改善胃食管反流癥狀，但仍無法阻止EAC 的后期進(jìn)程。

2.6 幽門螺旋桿菌(H. pylori)感染的保護(hù)作用 研究支持H.pylori 感染史與EAC 及胃食管交界區(qū)腺癌呈負(fù)相關(guān)可能。具體生物學(xué)機(jī)制尚不清楚，可能與H.pylori感染減少胃酸分泌、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及免疫反應(yīng)失調(diào)、菌群失衡、延緩萎縮性胃炎發(fā)生等因素有關(guān)［45］。此外，Xie 等［46］Meta 分析證實(shí)H.pylori 感染時(shí)可作為保護(hù)因素降低EAC 的總發(fā)生率及東方人群ESCC 發(fā)生率。

2.7 使用降低食管下括約肌功能的藥物 研究表明使用降低食管下括約肌功能(lower esophageal sphincter，LES)的藥物(如三環(huán)類抗抑郁藥)或通過促進(jìn)胃食管反流導(dǎo)致BE 的發(fā)生、發(fā)展，進(jìn)而增加EAC 總體發(fā)病率［47］。瑞典的病例對(duì)照研究［48］也證實(shí)長期使用此類藥物與EAC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，緩解反流癥狀可相應(yīng)降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.8 基因因素 關(guān)于EAC 的基因研究相對(duì)較少，且大多數(shù)研究的樣本量較小?，F(xiàn)已知細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1，CCND1)G870A 多態(tài)性是多種惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素，但關(guān)于其是否可致EAC 尚有爭(zhēng)議。研究結(jié)果總體趨向于CCND1 G870A 變異可提高EAC 易感性，但Liu 等［49］大型病例對(duì)照研究指出該關(guān)聯(lián)性不成立。近期，Zhuo 等［50］Meta 分析指出CCND1 G870A 的A 等位基因的變異是EAC 的危險(xiǎn)因素，尤其在純合A等位基因型的亞洲人群中風(fēng)險(xiǎn)較高，但白種人無明顯影響，因此，種族區(qū)別或可解釋不同研究結(jié)果的不一致性。

綜上所述，食管癌發(fā)病與多種內(nèi)外因素相關(guān)，但尚無明確定論，仍需進(jìn)一步研究和探討。我國是以ESCC 為主的食管癌發(fā)病大國，發(fā)病率逐年攀升，但目前對(duì)食管癌尤其是ESCC 的病因及危險(xiǎn)因素的研究相對(duì)較少，應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)相關(guān)研究，明確我國人群尤其是食管癌高發(fā)地區(qū)人群的食管癌相關(guān)危險(xiǎn)因素，以有效提高預(yù)防、篩查水平，為我國食管癌的防治提供理論指導(dǎo)。

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