胡桂英，余保平

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢430060

非靜脈曲張性上消化道出血(non variceal upper gastrointestinal bleeding，NVUGIB)是指屈氏韌帶以上的消化道由非靜脈曲張性疾病引起的出血，包括胰管或膽管的出血和胃空腸吻合術(shù)術(shù)后吻合口附近的疾病引起的出血，年發(fā)生率為(50 ～150)/10 萬，病死率為6% ～10%［1］。目前其治療措施主要有藥物、內(nèi)鏡下止血、手術(shù)、介入治療。常用的藥物治療方案包括抑酸、止血、補液、改善循環(huán)、能量支持、預(yù)防感染等。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)是新一代的抑酸藥，能特異性地抑制胃壁細胞上的H+-K+-ATP 酶活性，阻斷胃酸分泌的最終環(huán)節(jié)，對基礎(chǔ)胃酸的分泌及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和食物刺激等引起的酸分泌均能起到強烈的抑制作用。PPI 是目前公認的抑酸作用最強、效果最好的藥物，其代表藥物有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑［2］。PPI 被廣泛應(yīng)用于臨床，在預(yù)防及治療應(yīng)激性潰瘍、消化性潰瘍、急性胃黏膜病變、消化道出血、根除H.pylori、胃食管反流病等方面效果已得到了臨床的認可。PPI 用于治療上消化道出血的療效顯著，是臨床治療上消化道出血最常用的藥物。奧曲肽(Octretide)是人工合成的生長抑素類似物，它能選擇性引起內(nèi)臟循環(huán)血流量減少和門脈壓下降，臨床常用來治療靜脈曲張破裂引起的出血。由于奧曲肽能抑制胃酸、胃蛋白酶與胃泌素分泌，促進胃黏膜生長，近年來，越來越多地用來治療NVUGIB，目前已有大量文章報道奧曲肽治療NVUGIB，但大多存在臨床病例數(shù)不多、隨機分組方法不恰當(dāng)、無對照組等問題，使結(jié)果的可靠性不高，本文旨在系統(tǒng)地評價奧曲肽聯(lián)合PPI 治療NVUGIB 的效果，更好地為臨床服務(wù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 本研究檢索了中文/英文公開發(fā)表的隨機對照試驗。步驟如下:(1)以英文關(guān)鍵詞“Otreotide、nonvariceal upper gastrointestinal bleeding”計算機檢索Cochrane Library、Pubmed，以“奧曲肽、非靜脈曲張性上消化道出血”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普等建庫以來至2014 年的文獻。(2)檢索相關(guān)的系統(tǒng)評價或Meta 分析中納入的文獻，如果納入的文獻初步符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)，則進一步查找并閱讀全文。(3)通過所獲文獻對其參考文獻進行進一步檢索。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究設(shè)計:奧曲肽聯(lián)合PPI 治療NVUGIB 的隨機對照試驗(RCT)。

1.2.2 納入對象:有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為上消化道出血，排除靜脈曲張引起的出血、伴有腦卒中、急性心衰、嚴重感染、腎病等疾病的患者。

1.2.3 干預(yù)措施:試驗組:奧曲肽+PPI(奧美拉唑或泮托拉唑)治療;對照組:單用PPI，試驗組與對照組PPI 的給藥途徑、劑量、療程相同，兩組均給予補液、預(yù)防感染、能量支持等基礎(chǔ)治療。

1.2.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［3］:治療時間均為24 ～72 h。顯效:在24 h 內(nèi)，出血停止;有效:24 h 內(nèi)有出血，但48 ～72 h 內(nèi)無出血;無效:治療超過72 h 仍有活動性出血，或治療72 h 內(nèi)出現(xiàn)大出血，藥物治療無效，需急診內(nèi)鏡下止血或手術(shù)止血。出血停止的標(biāo)準(zhǔn)［4］:胃管的引流液逐漸變?yōu)榍辶?患者的生命體征逐漸平穩(wěn)，血紅蛋白不再下降，并且尿素氮恢復(fù)正常;患者大便潛血試驗為陰性;患者胃鏡下沒有出血狀況。4 項當(dāng)中若有一項符合便是出血停止。以總有效率為結(jié)局指標(biāo)?？傆行?%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)描述性研究，無對照組的文獻;(2)試驗組和對照組除奧曲肽外，其他藥物的用法、用量不一致，可能會影響實驗結(jié)果的文獻;(3)重復(fù)發(fā)表的文獻;(4)無法獲取全文的文獻;(5)未明確交代出血原因的文獻;(7)研究對象為動物實驗;(8)研究中未說明是否采用了隨機分組的文獻;(9)完全不符合療效判定標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)等的文獻。

1.3 納入研究質(zhì)量評價 按照《Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊》(Cochrane Reviewer’s Handbook)的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)采用Jadad 質(zhì)量評分法［5］對所納入的7 篇研究進行方法學(xué)的質(zhì)量評價，并對試驗組和對照組的基線情況(包括性別、年齡、原發(fā)病等)進行比較，如果基線情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，則在方法學(xué)質(zhì)量評分時得分為1 分。按照上述評分標(biāo)準(zhǔn)，再加上基線情況得分，可將所納入的隨機對照試驗分為1 ～5 分不等，其中得分為1 ～2 分為低質(zhì)量研究，得分為3 ～5 分為高質(zhì)量研究。Jadad 量表詳見表1。

1.4 資料提取 由2 名評價員分別對所納入的研究進行資料提取，提取的內(nèi)容包括試驗組及對照組的干預(yù)措施(包括藥物、劑量、給藥途徑、給藥時間、療程)、實驗的設(shè)計(隨機分組的方法、是否采用盲法、分配隱藏、隨訪)、參加人數(shù)、第一作者姓名、試驗組與對照組的基線水平是否一致，并對資料提取后的最后結(jié)果進行交叉核對，當(dāng)2 名評價員產(chǎn)生意見分歧時由第3 名評價員參與，共同協(xié)商決定。

表1 Jadad 量表Tab 1 The Jadad scale

1.5 資料分析 采用Rev Man 5.0 軟件對資料進行Meta 分析。首先通過χ2檢驗確定研究間是否存在異質(zhì)性，若P ＞0.10，I2＜50%，可認為同類研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析;若P ＜0.10，I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應(yīng)模型;若P ＜0.10 且無法判斷異質(zhì)性來源，則不進行Meta 分析，采用描述性分析。所有資料進行OR、95%CI 的計算。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況 初檢出相關(guān)文獻163 篇，其中英文6 篇。通過閱讀題目和摘要，剔除114 篇，再通過閱讀全文，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，排除42 篇，最終納入7篇RCT 共679 例，對照組337 例，試驗組342 例(見表2)。

2.2 納入研究的治療方法 對照組給予PPI 治療，試驗組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用奧曲肽治療，兩組均給予吸氧、補充血容量、抗休克等基本治療。具體的治療方法見表3。

2.3 納入文獻的質(zhì)量評分 本文納入的研究中僅李明［8］采用隨機數(shù)學(xué)法進行隨機分組，質(zhì)量評分為3 分，其余的研究均未明確提及隨機分組的具體方法，評分均為1 分，質(zhì)量較低。納入的7 篇研究均未提及分配方案隱藏方法、盲法、退出和失訪情況，使文章產(chǎn)生偏倚的可能性較大(見表4)。

2.4 Meta 分析的結(jié)果

2.4.1 有效性的評價:納入的7 篇研究比較了奧曲肽聯(lián)合PPI 與單用PPI 治療NVUGIB 總有效率，各個研究之間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P = 0. 69，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，合并分析的結(jié)果為，奧曲肽聯(lián)合PPI 治療NVUGIB 效果優(yōu)于單用PPI，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR =5.45，95% CI:3.18～9.36，P ＜0.0001，見圖1)。

表2 納入研究的一般情況Tab 2 General conditions of the studies included

表3 納入研究的治療方案Tab 3 The treatment plans of the studies included

2.4.2 顯效率評價:曹李佳［10］的研究中未提交顯效人數(shù)，去除該研究后對剩余的6 篇研究進行Meta 分析，綜合比較了奧曲肽聯(lián)合PPI 與單用PPI 治療NVUGIB 的顯效率，與單用PPI 相比，奧曲肽聯(lián)合PPI治療NVUGIB 能在更短的時間內(nèi)止血，合并分析的結(jié)果為差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR =2.57，95%CI:1.79 ～3.69，P ＜0.00001，見圖2)。

2.4.3 偏倚評價:本文的漏斗圖不完全對稱，較分散，寬度較寬，提示存在偏倚(見圖3)。

2.4.4 敏感性分析:由于陸麗［11］和寧風(fēng)［7］文章中，均將治療48 h 后出血仍未止住的患者視為無效，與本文采用的療效判定標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，故去除這兩組后重新應(yīng)用Rev Man 5.0 軟件對資料進行Meta 分析，結(jié)果顯示，奧曲肽聯(lián)用PPI 比單用PPI 治療NVUGIB 的效果好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR =6.15，95% CI:3.28 ～11.53，P ＜0.00001，見圖4)。

表4 研究的方法學(xué)質(zhì)量評價Tab 4 Quality evaluation of the included studies

圖1 奧曲肽聯(lián)合PPI 治療NVUGIB 總有效率Fig 1 The total effective rate of Otretide combined with PPI in treating NVUGIB

圖2 奧曲肽聯(lián)合PPI 治療NVUGIB 的顯效率Fig 2 The excellent efficiency of Otretide combined with PPI in treating NVUGIB

李明［8］的研究治療得分3 分，是本文納入7 項研究中得分最高，為排除其對納入結(jié)果的影響，排除該項研究后，重新應(yīng)用Rev Man 5.0 軟件對資料進行Meta分析，結(jié)果顯示，奧曲肽聯(lián)合PPI 比單用PPI 治療NVUGIB 的效果好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR =5. 11，95% CI:2.92 ～8.95，P ＜0.00001，見圖5)。

由于李明［8］24 ～48 h 出血停止為顯效，王芳等［6］24 ～47 h 內(nèi)出血停止為顯效，與本文顯效判定標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，以及曹李佳［10］未提及顯效例數(shù)，故去除此三項研究后重新應(yīng)用Rev Man 5.0 軟件對資料進行Meta 分析，結(jié)果顯示奧曲肽聯(lián)合PPI 比單用PPI 治療NVUGIB 能在較短的時間內(nèi)達到止血的目的，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR =2. 57，95% CI:1. 62 ～4. 09，P ＜0.0001，見圖6)。

圖3 治療NVUGIB 的漏斗圖Fig 3 The OR funnel plots of the treatment of NVUGIB

圖4 奧曲肽聯(lián)合PPI 治療NVUGIB 總有效率Fig 4 The total effective rate of Otretide combined with PPI in treating NVUGIB

圖5 奧曲肽聯(lián)合PPI 治療NVUGIB 總有效率Fig 5 The total effective rate of Otretide combined with PPI in treating NVUGIB

圖6 奧曲肽聯(lián)合PPI 治療NVUGIB 的顯效率Fig 6 The excellent efficiency of Otretide combined with PPI in treating NVUGIB

3 討論

上消化道出血是指屈氏韌帶以上的食管、胃、十二指腸和膽胰等病變引起的出血，包括胃空腸吻合術(shù)后的空腸上段病變出血。最常見出血病因是消化性潰瘍、食管胃底靜脈曲張破裂、急性糜爛出血性胃炎和胃癌，食管賁門黏膜撕裂綜合征引起的出血也不少見。較少見的病因包括膽管出血、胰腺炎累積十二指腸、主動脈破裂累積食管、血管畸形等。據(jù)一項5 000 余項上消化道出血原因調(diào)查分析，非靜脈曲張破裂出血占74.6%，其中潰瘍病占48.7%，胃炎和胃腫瘤占4.5%和3.1%;門脈高壓引起食管胃底靜脈曲張破裂出血占25. 4%，其主要表現(xiàn)為嘔血、便血及周圍循環(huán)衰竭［12］。雖然靜脈曲張性上消化道出血量大，病情較兇險，預(yù)后更差，但急性NVUGIB 的發(fā)病率更高，故對其研究有重要意義。治療NVUGIB 臨床常用的藥物包括PPI 和生長抑素類似物奧曲肽。

PPI 用于消化道出血基于以下幾點:(1)胃內(nèi)pH＞4.0，胃蛋白酶失去活性;(2)pH ＜5.0 血凝塊會過早溶解;(3)pH ＞6.0，有利于血小板聚集和血漿的纖維蛋白凝塊的形成;(4)PPI 有效抑制基礎(chǔ)和刺激后胃酸的形成，提升胃內(nèi)pH 值［13］。

生長抑素是在20 世紀70 年代首先從下丘腦分離出的一種具有14 個氨基酸的肽類激素，具有5 個不同的亞型，廣泛地分布于細胞膜上。通過不同的亞型受體發(fā)揮多種生物學(xué)作用，包括:(1)可以抑制生長激素、促甲狀腺激素、胰島素、胰高血糖素的分泌。(2)可以抑制由試驗餐和5 肽胃泌素刺激的胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的釋放。(3)可以顯著減少內(nèi)臟血流，降低門靜脈壓力，降低側(cè)枝循環(huán)的血流和壓力，減少肝臟血流量。(4)減少胰腺的內(nèi)外分泌以及胃小腸和膽囊的分泌，降低酶活性，對胰腺細胞有保護作用。(5)可影響胃腸道吸收和營養(yǎng)功能。奧曲肽是在1982 年由瑞士Sandoz 公司合成的長效型生長抑素類似物，它保留了天然生長抑素的所有生物活性，即對體內(nèi)多種內(nèi)分泌激素有抑制作用，其作用是天然生長抑素的1.3 ～4.5 倍，且半衰期比較長，約1.5 h，副作用也相對較少。因此，近年來奧曲肽被用于臨床上多種疾病的治療，如上消化道出血、急性胰腺炎、消化道腫瘤等。奧曲肽可減少基礎(chǔ)及刺激后胃液的分泌，降低胃白酶、胰液以及膽汁的分泌，減少胃腸道蠕動和增加胃黏膜血流促進黏膜的增生修復(fù)，促進血小板的凝集和血塊的收縮［14］，故奧曲肽對食管胃底靜脈曲張破裂出血及NVUGIB 都具有良好的止血療效。國外許多報道均把奧曲肽作為治療食管、胃以及十二指腸多部位病變所致的重癥消化道出血的首選藥物［15］。

本文旨在探討奧曲肽聯(lián)合PPI 治療NVUGIB 的止血效果，通過Rev Man 5.0 軟件對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的7篇研究進行Meta 分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明奧曲肽聯(lián)用PPI 治療NVUGIB 效果優(yōu)于單用PPI。而顯效率的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明與單用PPI 相比，奧曲肽與PPI 聯(lián)用能在更短的時間內(nèi)達到止血的目的。敏感性分析結(jié)果表明，顯效率及有效率的結(jié)果穩(wěn)定，即奧曲肽聯(lián)合PPI 治療NVUGIB 與單用PPI 相比，能更快、更有效地達到止血的目的。由于本文納入的7 項研究均為中文文獻，存在語言偏倚的可能性較大，此外，發(fā)表偏倚、選擇性偏倚、引用偏倚可能也存在。本文納入的樣本量較小，納入的研究隨機分組方法不清楚，是否采用盲法不明確，納入的研究總體質(zhì)量不高，可能也是產(chǎn)生偏倚的原因，需進一步增大樣本量、納入外文研究等減少偏倚。此外，本研究納入的7 項研究中奧曲肽、PPI 的用法、用量、療程不完全一致，藥物的生產(chǎn)商不同，可能會對結(jié)果有一定的影響。納入的7 項研究均未報道應(yīng)用過程中的不良反應(yīng)，應(yīng)加強對不良反應(yīng)的監(jiān)測，做好治療前后各項相關(guān)實驗指標(biāo)的檢測、對比并記錄，以便更好地評價藥物對疾病的療效，從而更好地指導(dǎo)臨床實踐。

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