張 巍，程捷瑤，阮戈沖，孫 菲，楊 紅

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1.內(nèi)科;2.消化內(nèi)科，北京100730

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNET)是一種少見的胰腺腫瘤，年發(fā)病率約1/10萬，根據(jù)是否伴隨相應(yīng)的內(nèi)分泌癥狀可分為功能性和無功能性兩類，其中功能性pNET 以胰島素瘤、胃泌素瘤兩種類型多見，也有胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤、生長抑素瘤等少見類型。本文就北京協(xié)和醫(yī)院(下稱“我院”)消化內(nèi)科收治pNET 肝轉(zhuǎn)移合并異位ACTH 綜合征1 例診治過程探討如下。

病例 患者，女，49 歲，2008 年4 月無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，水樣便，4 ～10 次/d。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，以“急性胃腸炎”行抗感染治療，效果欠佳，后行胃鏡檢查提示“糜爛性胃炎、十二指腸潰瘍”，予蘭索拉唑、匹維溴銨、黃連素等藥物后癥狀緩解，停藥后病情反復(fù)。2009 年11 月收住我院，查:血清胃泌素138 pg/ml，血尿便常規(guī)、便寄生蟲檢查、肝腎功、甲功、24 h 尿游離皮質(zhì)醇、NSE、甲狀旁腺素、腫瘤標(biāo)記物均無異常。胃鏡示反流性食管炎、十二指腸炎;超聲內(nèi)鏡示胰腺體尾部占位;生長抑素受體顯像示左側(cè)腎上腺生長抑素高表達(dá)病變;腹盆增強(qiáng)CT +胰腺灌注提示:胰尾高強(qiáng)化病變。結(jié)合患者臨床癥狀、影像學(xué)和內(nèi)鏡表現(xiàn)，診斷考慮為pNET。2009 年12 月于全麻下行胰體尾及脾臟切除術(shù)，術(shù)中見胰腺體尾部近脾門處約4.0 cm ×3.0 cm 大小實(shí)性腫物，質(zhì)硬，邊界尚清晰。術(shù)后病理示:生物學(xué)行為不確定胰島細(xì)胞瘤(胃泌素瘤)，核分裂＜1/10 HPF，血管內(nèi)有瘤栓，淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移。免疫組化:CgA(+)，Syn(+)，Gastrin(+)，Insnlin(-)，Glucagon(-)，Somatostatin(-)，CD34(血管+)，Ki-67 約5%。術(shù)后恢復(fù)順利，出院后規(guī)律口服耐信、得每通，無特殊不適。2011 年7 月復(fù)查血清胃泌素33.6 pg/ml;腹部增強(qiáng)CT 示pNET 行胰體尾脾臟切除術(shù)后改變，肝右葉新發(fā)多發(fā)異常強(qiáng)化灶，生長抑素受體顯像未見異常(見圖1)。2012 年9 月復(fù)查胃泌素123.7 pg/ml;腹部增強(qiáng)CT 示肝臟多發(fā)占位增多增大，胰頭較前增大(見圖2)?；颊呶催M(jìn)一步治療。2013 年3 月起出現(xiàn)多飲、多食、多尿，伴口干、大汗、心悸，查空腹血糖＞11.1 mmol/L，患者未診治。2013 年8 月查血清胃泌素62.8 pg/ml，NSE 19.2 ng/ml;肝功ALT 93 U/L，AST 61 U/L，ALP 160 U/L，GGT 346 U/L;腹部增強(qiáng)CT 示肝臟多發(fā)占位較前進(jìn)一步增大;生長抑素受體顯像示新增肝內(nèi)多發(fā)生長抑素受體高表達(dá)病變，部分較大病灶中心液化壞死，腹膜后數(shù)枚小淋巴結(jié)，生長抑素受體有輕度表達(dá)(見圖3)。建議予生長抑素+肝內(nèi)血管栓塞治療，患者拒絕。2013 年10 月患者出現(xiàn)滿月臉、雙頰凍瘡樣皮疹，面部及雙下肢脛前輕度可凹性水腫，血壓最高160/80 mm-Hg，空腹血糖最高26 mmol/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予速尿、螺內(nèi)酯、厄貝沙坦氫氯噻嗪、諾和銳治療，血壓血糖控制可，水腫無明顯好轉(zhuǎn)，出院后仍間斷水腫，未及時(shí)就診。2014 年3 月面部水腫加重，雙下肢水腫蔓延至腹部，利尿效果差。2014 年5 月第2 次入我院查血清CgA 600 U/L;大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)示不能抑制;腹部B 超、腹盆增強(qiáng)CT、腎上腺CT 均提示肝臟多發(fā)占位，轉(zhuǎn)移瘤可能，肝動(dòng)脈分支參與病灶供血，門脈、肝靜脈、下腔靜脈管腔局部受壓，左腎上腺增粗;鞍區(qū)MRI 未見異常;生長抑素受體顯像示肝內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)移瘤較前增大，部分內(nèi)部伴液化壞死?？紤]ACTH 依賴性庫欣綜合征，異位ACTH 來源可能性大。遂取2009 年胰腺手術(shù)病理行ACTH 及CRH 染色，ACTH局灶(+)(見圖4 ～5)?？紤]肝占位為pNET 肝臟轉(zhuǎn)移，建議患者行腎上腺切除或肝動(dòng)脈栓塞治療或長效奧曲肽治療?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)原因拒絕使用長效奧曲肽，故分別于2014 年6 月、7月、9 月在局麻下行3 個(gè)療程的肝動(dòng)脈栓塞介入治療，術(shù)程均順利，術(shù)后予善寧0.1 mg q8 h 皮下注射×2 d 及保肝對(duì)癥治療。2014 年9 月復(fù)查:血皮質(zhì)醇:37.79 μg/dl(術(shù)前)→5.07 μg/dl(術(shù)后);24 h 尿皮質(zhì)醇:858 μg/24 h(術(shù)前)→3.04 μg/24 h(術(shù)后);血ACTH:152.0 pg/ml(術(shù)前)→64.9 pg/ml(術(shù)后);胸腹盆增強(qiáng)CT 示:胸部未見明顯異常;肝臟多發(fā)占位較前縮小?，F(xiàn)患者無發(fā)熱、水樣便、膿血便、便中帶油花，無反酸、燒心、惡心、嘔吐，庫欣綜合征表現(xiàn)較前明顯減輕。

圖1 腹部增強(qiáng)CT 示胰尾高強(qiáng)化病變;圖2 腹部增強(qiáng)CT 示肝臟多發(fā)占位Fig 1 Abdominal contrast-enhanced CT scanning showed highly strengthened lesions in tail of pancreas;Fig 2 Abdominal contrast-enhanced CT scanning showed multipleoccupying lesions in the liver

圖3 生長抑素受體顯像示肝內(nèi)多發(fā)生長抑素受體高表達(dá)病變Fig 3 Somatostatin receptor scintigraphy showed multiple SSTR high-expression lesions in the liver

圖4 胰體尾切除術(shù)后病理(HE 150 ×);圖5 胰腺手術(shù)病理行ACTH 及CRH 免疫組化染色，ACTH 局灶(+)(HE 150×)Fig 4 Postoperative histopathological results after partial pancreatectomy (HE 150 ×);Fig 5 Immunohistochemical staining of ACTH and CRH after partial pancreatectomy，showed ACTH-positive lesions (HE 150 ×)

討論 pNET 是一種少見腫瘤，僅占全部胰腺腫瘤的1%～2%，在全部消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中僅占約12.1%［1］。pNET 又分為功能性和非功能性，功能性pNET 常有特異性臨床表現(xiàn)。對(duì)于功能性pNET 的血清學(xué)檢測應(yīng)包括相應(yīng)激素及其代謝產(chǎn)物，如本例中血皮質(zhì)醇及血ACTH 的水平變化很好地反映了腫瘤轉(zhuǎn)移、進(jìn)展及治療情況。此外，非特異性的腫瘤標(biāo)記物如嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A，CgA)等也常用于pNET 的診斷。血清CgA 可表達(dá)于約90%的pNET 病例中，且其水平與腫瘤負(fù)荷、對(duì)治療的反應(yīng)密切相關(guān)，因此，目前被認(rèn)為是最敏感的pNET 血清腫瘤標(biāo)記物［2］。本例患者第2 次入院時(shí)血清CgA明顯升高，與pNET 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病情一致。

本例患者第2 次入院時(shí)ACTH 異常增高，通過檢查垂體、腎上腺等提示為異位ACTH 分泌。異位ACTH 綜合征(ectopic ACTH syndrome，EAS)指由垂體以外的組織分泌大量ACTH 導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)庫欣綜合征的表現(xiàn)。根據(jù)文獻(xiàn)資料，合并有EAS表現(xiàn)的pNET 分別占全部pNET 病例和全部EAS 病例的1.2%和3.6%［3］。其發(fā)生率雖低，但通常惡性程度較高，病情進(jìn)展迅猛，多數(shù)早期既轉(zhuǎn)移至肝臟［4］。本例中，胰腺原發(fā)灶A(yù)CTH染色既已為陽性，但患者僅表現(xiàn)為胃泌素瘤相關(guān)臨床癥狀，而無EAS 表現(xiàn)，直至術(shù)后3 年明確pNET 肝臟轉(zhuǎn)移后，方有明顯的EAS 表現(xiàn)即庫欣綜合征出現(xiàn)。推測其可能的原因，其一在于EAS 出現(xiàn)相對(duì)緩慢，常被生長迅速的pNET 原發(fā)灶表現(xiàn)掩蓋;其二在于pNET 在向肝臟轉(zhuǎn)移的過程中極可能出現(xiàn)了去分化改變，腫瘤分化變低，惡性程度升高，外在表現(xiàn)為分泌激素類型的變化。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)也可見類似個(gè)案報(bào)道，即患者原發(fā)腫瘤的ACTH 及皮質(zhì)醇染色均為陰性，但肝臟轉(zhuǎn)移灶顯示ACTH 強(qiáng)陽性，患者出現(xiàn)EAS 臨床表現(xiàn)［5］。pNET 的這個(gè)特性提示我們應(yīng)當(dāng)充分重視其腫瘤細(xì)胞的多潛能性，以動(dòng)態(tài)的眼光看待pNET 及其轉(zhuǎn)移灶的組織病理學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)特征。必要時(shí)重復(fù)組織活檢及免疫組化檢查對(duì)于調(diào)整診斷和治療方案、評(píng)估疾病預(yù)后均有重要意義。

pNET 的治療可通過手術(shù)切除、化療等手段以減輕腫瘤負(fù)荷、改善臨床癥狀。值得注意的是，在功能性pNET 的治療中，全程嚴(yán)格控制由腫瘤釋放的過量激素所引起的內(nèi)分泌癥狀尤為重要，因?yàn)榧韧芯恳阎赋鲞@些內(nèi)分泌癥狀常成為致死的首要原因。本例中，早期切除胰體尾部腫瘤、明確腫瘤肝轉(zhuǎn)移后積極進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞治療即有減少腫瘤內(nèi)分泌的考量。此外，越來越多證據(jù)表明生長抑素類似物可以通過pNET 腫瘤細(xì)胞表面的生長抑素受體，尤其是SSTR-2、SSTR-3 和SSTR-5 3 種亞型，不僅能控制腫瘤細(xì)胞分泌過量激素，還能直接抑制腫瘤細(xì)胞生長［6］。本例患者因個(gè)人原因僅在介入圍手術(shù)期應(yīng)用了短效奧曲肽，治療上仍取得部分療效。盡管無法分辨每項(xiàng)治療措施的具體效果，但綜合運(yùn)用手術(shù)、動(dòng)脈栓塞、生長抑素措施在本例中有效控制了內(nèi)分泌癥狀及腫瘤進(jìn)展。根據(jù)文獻(xiàn)資料，有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的G1期、G2期pNET 患者中位生存時(shí)間為33 個(gè)月，5 年生存率約35%;而有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的G3期pNET 患者中位生存時(shí)間僅為5 個(gè)月，5 年生存率不足5%［7］。與之相比，本例患者原發(fā)病灶Ki-67 指數(shù)5%，考慮為G2期，自發(fā)現(xiàn)pNET肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移至今已3 年余，且目前癥狀控制良好，總體療效基本滿意。

綜上，本例中的pNET 腫瘤細(xì)胞充分顯示了其多潛能性，在生長及轉(zhuǎn)移過程中可能出現(xiàn)了去分化改變，導(dǎo)致分泌激素的類型產(chǎn)生明顯變化。合并有EAS 表現(xiàn)的pNET 臨床少見，但通常惡性程度較高，病情進(jìn)展迅猛，綜合運(yùn)用手術(shù)、動(dòng)脈栓塞、生長抑素等多種治療手段控制內(nèi)分泌癥狀、減輕腫瘤負(fù)荷，可有效延長患者生存期。

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