小細(xì)胞肺癌患者血清胃泌素釋放肽前體和神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平

徐俊丁香彧1郭楠2

(北京市西城區(qū)疾病預(yù)防控制中心，北京100011)

摘要〔〕目的探討血清腫瘤標(biāo)志物胃泌素釋放肽前體(ProGRP)和神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)在小細(xì)胞肺癌(SCLC)輔助診斷以及療效評價(jià)中的臨床意義。方法應(yīng)用ELISA法檢測150例健康人、190例肺部良性疾病患者和152例SCLC患者化療前后血清中腫瘤標(biāo)志物ProGRP和NSE的濃度水平。結(jié)果SCLC患者血清中ProGRP和NSE水平明顯高于腺癌組、鱗癌組、健康組和良性肺部疾病組(P<0.01)。ProGRP對SCLC檢測的特異性較高(92.8%)，組合后ProGRP和NSE聯(lián)合檢測SCLC檢測的敏感性可提高至82.6%。化療后SCLC患者ProGRP和NSE水平明顯低于化療前水平。結(jié)論腫瘤標(biāo)志物ProGRP和NSE在SCLC的輔助診斷、鑒別診斷以及療效評價(jià)中有很重要的臨床意義。

關(guān)鍵詞〔〕小細(xì)胞肺癌；胃泌素釋放肽前體；神經(jīng)元特異性烯醇化酶

中圖分類號〔〕R732〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

通訊作者：郭楠(1977-)，女，主管檢驗(yàn)師，碩士，主要從事臨床免疫學(xué)檢驗(yàn)研究。

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院檢驗(yàn)科

2北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院檢驗(yàn)科

第一作者：徐俊(1970-)，男，副主任技師，主要從事臨床免疫學(xué)檢驗(yàn)研究。

近年我國大中城市中肺癌的發(fā)病率增長迅速，其死亡率居惡性腫瘤之首〔1，2〕。其中,小細(xì)胞肺癌(SCLC)約占肺癌的20%～25%。SCLC是一種未分化、惡性程度高、生長速度快、易早期轉(zhuǎn)移的腫瘤，但對放療和化療高度敏感。因此，早期診斷對制定合理的治療方案，進(jìn)行早期治療有重要意義。靈敏度高、特異性強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物有助于SCLC的早期診斷、病情監(jiān)測、判斷預(yù)后和評估療效。胃泌素釋放肽前體(ProGRP)作為一種新的SCLC腫瘤標(biāo)志物正逐漸應(yīng)用于臨床〔3〕。目前，國內(nèi)對ProGRP血清水平在SCLC的臨床應(yīng)用方面報(bào)道較少。本研究對SCLC患者血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和ProGRP的濃度水平進(jìn)行了檢測，探討這兩種血清標(biāo)志物對SCLC的輔助診斷和療效評估方面的臨床意義。

1對象與方法

1.1研究對象肺癌組為2007年6月至2013年3月期間于北京胸科醫(yī)院住院的肺癌患者536例，全部經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診，既往未進(jìn)行過放化療。其中男335例，女201例，平均年齡53歲。其中腺癌188例，鱗癌196例，SCLC152例。所有患者有雙徑可測量病灶，PS評分0～2(ECOG標(biāo)準(zhǔn))，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月。良性肺病組190例，平均年齡41歲，均為確診的肺結(jié)核患者。健康對照組為體檢的150例健康人群，平均年齡44歲。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集采集所有研究對象空腹靜脈血4 ml，采集肺癌患者化療前和化療2個(gè)周期后空腹靜脈血4 ml。所有標(biāo)本分離出血清，-20℃凍存，集中進(jìn)行檢測。

1.2.2標(biāo)本檢測采用ELISA方法檢測標(biāo)本血清中ProGRP和NSE的濃度水平。試劑應(yīng)用瑞典康奈格生物技術(shù)公司生產(chǎn)的ProGRP和NSE試劑盒。嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作，臨界值分別為50 ng/ml和10 ng/ml。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、F檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1各組血清ProGRP和NSE檢測腺癌、鱗癌和SCLC組血清NSE與良性肺病組、健康對照組差異顯著(P<0.01)；NSE在SCLC組中的水平明顯高于腺癌和鱗癌組(P<0.01)。ProGRP在SCLC組中的水平明顯高于腺癌和鱗癌組(P<0.01)；ProGRP在腺癌、鱗癌、良性肺病組和健康對照組無統(tǒng)計(jì)差異(P>0.05)。見表1。

2.2腫瘤標(biāo)志物ProGRP和NSE對SCLC檢測的敏感性、特異性ProGRP對SCLC檢測的敏感性和特異性都好于NSE。單項(xiàng)ProGRP和NSE對SCLC檢測的敏感性比較低，組合后ProGRP和NSE聯(lián)合檢測SCLC檢測的敏感性增高，與單項(xiàng)ProGRP、NSE的敏感性比較差異顯著(P<0.05)。

組別nNSEProGRP腺癌18819.2±9.936.8±17.1鱗癌19619.9±7.836.1±15.3SCLC15238.6±17.61)609.3±275.52)良性肺病組1909.8±3.730.2±15.3健康對照組1507.9±4.128.6±15.2

與腺癌和鱗癌組比較：1)P=0.008；與其他組比較：2)P=0.002

表2腫瘤標(biāo)志物對SCLC檢測的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值(%)

標(biāo)志物敏感性特異性陽性預(yù)測值陰性預(yù)測值NSE55.380.181.247.8ProGRP60.592.893.338.9NSE+ProGRP82.61)81.382.146.7

與單項(xiàng)ProGRP、NSE比較：1)P<0.05

2.3化療前、化療后SCLC患者血清ProGRP和NSE水平化療2個(gè)周期后，SCLC患者血清ProGRP和NSE水平〔(259.2±128.8)、(19.9±10.7)ng/ml〕明顯低于化療前〔(588.3±296.1)、(35.6±16.5)ng/ml,P=0.003,P=0.006〕。

3討論

腫瘤標(biāo)志物是指腫瘤在發(fā)生和增值過程中，由腫瘤細(xì)胞生物合成、釋放或者是宿主對癌類反應(yīng)所產(chǎn)生的一類物質(zhì)。有研究表明,許多腫瘤標(biāo)志物對肺癌的診斷，療效分析，復(fù)發(fā)監(jiān)測和預(yù)后判斷都有很大幫助〔4〕。NSE是糖酵解通路中的一種肝糖分解酶，為5種二聚體的烯醇化酶異構(gòu)酶的一種,存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)源性腫瘤中，而SCLC是一種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞起源腫瘤是SCLC特異性腫瘤標(biāo)志物，NSE對SCLC的診斷、病情監(jiān)測和療效判斷有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值〔5〕。但NSE的特異性不是很好，并且溶血標(biāo)本易出現(xiàn)假陽性〔6〕。ProGRP作為腦腸肽一種的促胃液素釋放肽(GRP)的前體，普遍存在于非胃竇組織、神經(jīng)纖維、腦和肺組織的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中,是一種新型的SCLC的標(biāo)志物〔7〕。

本研究結(jié)果說明NSE和ProGRP可作為診斷SCLC的特異標(biāo)志物。由于ProGRP在腺癌、鱗癌、良性肺部疾病組和健康人中的水平無差異，并且ProGRP對SCLC檢測的特異性達(dá)92.8%、敏感性達(dá)60.5%，均優(yōu)于NSE。因此，ProGRP可作為檢測SCLC的首選標(biāo)志物。單項(xiàng)ProGRP和NSE對SCLC檢測的敏感性比較低，組合后ProGRP和NSE聯(lián)合檢測SCLC檢測的敏感性明顯提高，并且特異性下降不大，所以ProGRP、NSE可作為聯(lián)合檢測SCLC的腫瘤標(biāo)志物組合。

臨床實(shí)踐證明，聯(lián)合化療能有效地提高晚期肺癌患者的生存率〔8〕。在臨床工作中，SCLC患者的治療以化療為主，需要連續(xù)進(jìn)行多個(gè)周期的化療，一般每個(gè)周期21 d左右。本研究選取的時(shí)間點(diǎn)為治療前和化療后2個(gè)周期。但是，一線化療方案治療的有效率只有30%左右，大多數(shù)SCLC患者經(jīng)過一線化療后效果并不理想，需進(jìn)行二線或三線化療。目前，國內(nèi)外評價(jià)一線化療效果的方法大都應(yīng)用實(shí)體瘤療效評價(jià)法，而該方法至少需要進(jìn)行2個(gè)周期(42 d)的化療后才能進(jìn)行療效評價(jià)，并且需要費(fèi)用較高的影像學(xué)資料支持。這樣對于經(jīng)過一線化療后效果不佳的患者不僅增加了醫(yī)療費(fèi)用，還延遲了獲得最佳化療方案的時(shí)間。因此，當(dāng)前迫切需要一種比實(shí)體瘤療效評價(jià)法更好的化療療效評價(jià)方法，能夠在一線化療后42 d之前就能反映出化療效果的好壞，并且費(fèi)用要比較低廉。腫瘤標(biāo)志物最重要的應(yīng)用之一是對療效進(jìn)行評價(jià)，本研究結(jié)果顯示,化療2個(gè)周期后，SCLC患者血清中ProGRP和NSE的濃度水平明顯低于化療前。因此，ProGRP、NSE可用于SCLC患者化療療效的評價(jià)，并且費(fèi)用低廉。對患者的血清ProGRP和NSE水平進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測并綜合分析，對指導(dǎo)臨床療效監(jiān)測尤其重要。

總之，本研究結(jié)果表明，ProGRP和NSE在SCLC患者血清中特異性升高，可作為SCLC的輔助診斷指標(biāo)，聯(lián)合檢測ProGRP和NSE可以提高SCLC檢測的敏感性，并且ProGRP和NSE可用于SCLC患者的早期診斷、療效監(jiān)測及療效評價(jià)。

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〔2013-07-19修回〕

(編輯曹夢園)