初發(fā)2型糖尿病合并肥胖患者血清網(wǎng)膜素及脂聯(lián)素水平的變化

張漫漫班博1陳京2龔磊2

(山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院,山東濟(jì)南250012)

摘要〔〕目的探討初發(fā)2型糖尿病(T2DM)及肥胖患者血清網(wǎng)膜素和脂聯(lián)素水平的變化及意義。方法100例T2DM和80例正常糖調(diào)節(jié)者(NGR)，按體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2分為正常體重和肥胖亞組，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)空腹血清網(wǎng)膜素及脂聯(lián)素水平，同時(shí)檢測(cè)空腹血糖(FPG)，口服糖耐量試驗(yàn)2 h血糖(OGTT-2 h PG)，糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂各項(xiàng)指標(biāo)及空腹胰島素(FINS)水平，計(jì)算BMI、腰臀比值(WHR)，并以穩(wěn)態(tài)模型(HOMA-model)計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。結(jié)果T2DM組的血清網(wǎng)膜素、脂聯(lián)素水平均低于NGR組(均P< 0.05)，其中兩組中的肥胖亞組均低于非肥胖者(均P<0.05)，且T2DM-OW組明顯低于NGR-OW組。相關(guān)分析顯示，血清網(wǎng)膜素水平與BMI、WHR、FPG、2 h PG、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、FINS、HOMA-IR、TC/HDL呈負(fù)相關(guān)，與性別、高密度脂蛋白(HDL)、脂聯(lián)素呈正相關(guān)；血清脂聯(lián)素水平與收縮壓(SBP)、BMI、WHR、FPG、2 h PG、TG、FINS、HOMA-IR、TC/HDL呈負(fù)相關(guān)，與HDL、網(wǎng)膜素呈正相關(guān)。多元逐步回歸分析，TC/HDL、HDL和HOMA-IR是血清網(wǎng)膜素的獨(dú)立相關(guān)因素。FPG 、BMI 、TC/HDL和HOMA-IR是血清脂聯(lián)素的獨(dú)立相關(guān)因素。結(jié)論網(wǎng)膜素及脂聯(lián)素可能通過(guò)多種途徑參與了糖尿病及肥胖的病理過(guò)程；網(wǎng)膜素可能協(xié)同脂聯(lián)素在T2DM及肥胖患者中發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

關(guān)鍵詞〔〕網(wǎng)膜素；脂聯(lián)素；肥胖；胰島素抵抗

中圖分類(lèi)號(hào)〔〕R587.1〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.31271243)；山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.ZR2009CZ006)

通訊作者：班博(1963-)，女，博士,教授,碩士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病遺傳學(xué)及病因?qū)W的研究。

1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生理研究所

第一作者：張漫漫(1990-)，女，在讀碩士，主要從事肥胖及糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究。

The changes of serum omentin and adiponectin in newly diagnosed type 2 diabetic mellitus combined obese patients

ZHANG Man-Man, BAN Bo, CHEN Jing,etal.

School of Medicine, Shandong University, Jinan 250012,Shandong, China

Abstract【】ObjectiveTo investigate the changes and significance of serum omentin and adiponectin levels in newly diagnosed type 2 diabetic mellitus patients (T2DM) combined obese patients.Methods100 newly diagnosed T2DM patients were divided into normal weight (T2DM-NW) (n=50, BMI<25 kg/m2) and obese (T2DM-OB) subgroups (n=50,BMI≥25 kg/m2).80 patients with normal glucose regulation (NGR) were subdivided into normal weight (NGR-NW) (n=41, BMI<25kg/m2) and obese (NGR-OB) subgroups (n=39, BMI≥25kg/m2).The levels of fasting serum omentin,adiponectin were assessed by ELISA.Blood glucose,HbAlc,lipids and insulin levels were also measured.Insulin sensitivity was assayed by HOMA-IR.ResultsThe serum levels of omentin, adiponectin in T2DM group were significantly lower than those in NGR group〔(15.64±9.64)ng/ml vs (22.9±7.75)ng/ml,(7.28±3.31)μg/ml vs(9.7±4.15)μg/ml，P<0. 05〕.The serum omentin，adiponectin levels of the obese subjects were significantly lower than those of the NW subjects. Partial correlation analysis showed：the serum omentin was negatively correlated to BMI,WHR,FPG,2 h PG,TC,TG,FINS,TC/HDL, HOMA-IR,and positively correlated to sex,HDL,adiponectin.The serum adiponectin was negatively correlated to BMI,WHR,FPG,2 h PG,TC,TG,FINS,TC/HDL, HOMA-IR,and positively correlated to HDL and omentin.Multiple linear regression showed that TC/HDL, HDL and HOMA-IR were independent variables of omentin,and that FPG,BMI,TC/HDL,HOMA-IR were independent variables of adiponectin.ConclusionsThe levels of serum omentin and adiponectin are significantly changed in newly diagnosed T2DM combined obese patients, which may be involved in the pathological process of T2DM and obese through many ways；omentin may in coordination with adiponectin play a role of anti-atherogenesis in obese and T2DM patients.

【Key words】Omentin；Adiponectin；Obese；Insulin resistance

脂肪組織可表達(dá)和分泌多種脂肪因子，在糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗(IR)、動(dòng)脈硬化等病理變化中發(fā)揮重要作用〔1〕。其中，脂聯(lián)素被認(rèn)為具有抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗凋亡及促進(jìn)新生血管形成等作用，然而其具體作用機(jī)制尚未闡明。近年研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，在肥胖、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等患者體內(nèi)血清脂聯(lián)素水平顯著降低〔2〕。新近發(fā)現(xiàn)的網(wǎng)膜素要是在網(wǎng)膜脂肪組織的基質(zhì)血管細(xì)胞中表達(dá)。研究證實(shí)，網(wǎng)膜素在肥胖、糖尿病、炎癥及心血管疾病等疾病中發(fā)揮重要作用。本研究觀察初發(fā)2型糖尿病(T2DM)合并肥胖患者血清網(wǎng)膜素和脂聯(lián)素水平的變化，并探討二者之間的關(guān)系及其與肥胖、IR、糖脂代謝的相關(guān)性。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象選取2012年4月至2013年4月本院內(nèi)分泌科初發(fā)T2DM患者100例，其中男51例，女49例，平均年齡(54.69±9.33)歲。同期選取年齡、性別相匹配的本院健康體檢者80例，其中男38例，女42例，平均年齡(52.69±8.52)歲。按1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和1998年WHO肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)；空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dl)；口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)試驗(yàn)中，餐后2 h血糖(2 h PG)水平≥11.1 mmol/L(200 mg/ml)；符合以上任意一條即可診斷，重復(fù)測(cè)定；體質(zhì)指數(shù)(BMI)25～30 kg/m2為超重，BMI≥30 kg/m2為肥胖。正常糖調(diào)節(jié)正常體重組41例，正常糖調(diào)節(jié)肥胖組39例，T2DM正常體重組50例，T2DM肥胖組50例。排除嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重全身性疾病(如呼吸、消化、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等)、嚴(yán)重糖尿病急、慢性并發(fā)癥、感染性疾病、妊娠、近期使用過(guò)降糖、降脂藥、糖皮質(zhì)激素及性激素、合并心、腦及外周血管病變者。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2方法基本資料及生化指標(biāo)檢測(cè)：所有受試者均測(cè)定身高、體質(zhì)量、腰圍(W)、臀圍(H)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG)、2 h PG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清網(wǎng)膜素、脂聯(lián)素，計(jì)算BMI=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)，腰臀比(WHR) =腰圍/臀圍。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

FPG和2 h PG采用葡萄糖氧化酶-過(guò)氧化物酶終點(diǎn)比色法。TC、TG、HDL-C、LDL-C的測(cè)定由日本日立7600 2020生化自動(dòng)分析儀完成。HbA1c應(yīng)用高壓液相層析法測(cè)定(美國(guó)Bio-Rad VaRiant ⅡHbA1c檢測(cè)儀)。空腹胰島素(FINS)使用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定(美國(guó)e601電化學(xué)發(fā)光分析儀)。血清網(wǎng)膜素、脂聯(lián)素采用酶聯(lián)免疫法(ELISA法)測(cè)定，ELISA試劑盒購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司。

2結(jié)果

2.1臨床資料比較

2.1.1正常糖調(diào)節(jié)組與T2DM組的比較表1可見(jiàn)，T2DM組FPG、2 h PG、HbA1c、TC、TG、LDL、HOMA-IR顯著高于正常糖調(diào)節(jié)組，而HDL水平顯著低于正常糖調(diào)節(jié)組(P<0.05)。兩組年齡、血壓、體脂參數(shù)無(wú)差異(P>0.05)。

指標(biāo)正常糖調(diào)節(jié)組(n=80)T2DM組(n=100)P值年齡(歲)52.69±8.5254.69±9.33>0.05收縮壓(mmHg)126.76±16.91130.79±17.46>0.05舒張壓(mmHg)80.66±11.6183.92±10.12>0.05BMI(kg/m2)25.1±3.3224.65±3.25>0.05W(cm)86.02±12.2286.62±10.75>0.05WHR0.89±0.080.89±0.06>0.05FPG(mmol/L)4.95±0.459.43±3.25<0.012hPG(mmol/L)7.96±1.9616.52±3.26<0.01HbA1c(%)4.99±0.689.55±2.65<0.05TC(mmol/L)4.58±0.695.72±2.59<0.05TG(mmol/L)1.36±1.092.49±4.04<0.05HDL-C(mmol/L)1.38±0.251.19±0.37<0.05LDL-C(mmol/L)2.71±0.593.34±1.64<0.05TC/HDL3.41±0.773.97±1.17<0.05FINS(mU/L)10.28±5.6911.81±5.73>0.05HOMA-IR2.28±1.35.79±3.15<0.05

2.1.2各亞組間比較平均年齡以T2DM-NW組最大，其他各亞組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NGR-OW組、T2DM-OW組的SBP顯著高于NGR-NW組(P<0.05)，T2DM-OW組高于T2DM-NW組(P<0.05)。NGR-OW組、T2DM-NW組、T2DM-OW組DBP均高于NGR-NW組(P<0.05)。T2DM-OW組的體脂參數(shù)與NGR-OW組間無(wú)差異。T2DM各亞組的FPG、2 h PG、HbA1c顯著高于NGR-NW組和NGR-OW組(P<0.01)。FINS在NGR-OW組最高，HOMA-IR在T2DM-OW組最高；NGR-OW組、T2DM各亞組的FINS、HOMA-IR均高于NGR-NW組。T2DM-OW組的TC、TG、LDL、TC/HDL均高于其他各亞組(P<0.05)，且HDL低于其他各亞組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2各組血清網(wǎng)膜素、脂聯(lián)素的比較脂聯(lián)素校正年齡、性別后，T2DM組的血清網(wǎng)膜素脂聯(lián)素水平低于NGR組。校正年齡、性別后，T2DM-OW組、T2DM-NW組和NGR-OW組的血清網(wǎng)膜素、脂聯(lián)素水平低于NGR-NW組(P<0.05)。其中以T2DM-OW組降低最為明顯，顯著低于NGR-OW組(P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.3血清網(wǎng)膜素、脂聯(lián)素與體脂、糖脂代謝和胰島素敏感性參數(shù)的相關(guān)性分析

2.3.1血清網(wǎng)膜素與體脂、糖脂代謝和胰島素敏感性參數(shù)的相關(guān)性分析單因素相關(guān)分析顯示，血清網(wǎng)膜素與年齡、SBP、DBP、HbA1c、LDL均無(wú)顯著相關(guān)性。但與BMI、腰圍、WHR、FPG、2 h PG、TC、TG、FINS、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.329,-0.280,-0.312,-0.166,-0.161,-0.207,-0.244,-0.408,-0.427,均P<0.05)。與性別、HDL、TC/HDL、脂聯(lián)素呈正相關(guān)(r=0.337,0.291,0.394,均P<0.05)。進(jìn)一步以血清網(wǎng)膜素為應(yīng)變量，以BMI、WHR、FPG、2 h PG、TC、TG、FINS、HOMA-IR、性別、HDL、TC/HDL和脂聯(lián)素為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，TC/HDL、HDL和HOMA-IR是血清網(wǎng)膜素的獨(dú)立相關(guān)因素(r2=0.156，0.132，0.188，均P<0.01)。

指標(biāo)NGR-NW組(n=41)NGR-OW組(n=39)T2DM-NW組(n=50)T2DM-OW組(n=50)年齡(歲)50.97±7.5454.61±9.2555.95±8.761)53.18±9.75收縮壓(mmHg)121.19±16.88132.93±14.911)125.97±17.75135.49±16.052)6)舒張壓(mmHg)76.26±10.480.54±11.091)81.58±10.581)86.21±9.262)BMI(kg/m2)22.41±1.3728.08±2.032)6)21.9±1.694)27.37±1.782)6)W(cm)77.42±9.7895.54±5.952)79±9.474)94.26±5.372)6)WHR0.86±0.080.93±0.062)0.87±0.064)0.92±0.052)6)FPG(mmol/L)4.9±0.475.02±0.428.93±2.022)4)9.89±4.12)4)2hPG(mmol/L)7.35±2.058.64±1.6315.71±2.712)4)17.28±3.62)4)5)HbA1c(%)4.83±0.745.18±0.598.73±2.262)3)10.41±2.792)4)5)TC(mmol/L)4.21±0.424.99±0.724.86±1.366.56±1.082)3)6)TG(mmol/L)1.07±0.71.67±1.341.74±1.813.25±1.521)3)5)HDL-C(mmol/L)1.4±0.271.35±0.231.3±0.351.08±0.372)3)5)LDL-C(mmol/L)2.41±0.423.04±0.592.83±0.893.85±1.032)3)6)TC/HDL-C3.09±0.633.76±0.761)3.86±1.084.08±1.141)3)5)FINS(mU/L)7.15±2.9513.78±5.992)10.12±5.031)3)13.5±5.952)5)HOMA-IR1.56±0.683.08±1.371)5.46±3.532)3)6.13±3.792)4)

與NGR-NW組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與NGR-OW組比較：3)P<0.05，4)P<0.01；與T2DM-NW組比較：5)P<0.05，6)P<0.01；下表同

指標(biāo)NGR組(n=80)T2DM組(n=100)NGR-NW組(n=41)NGR-OW組(n=39)T2DM-NW組(n=50)T2DM-OW組(n=50)網(wǎng)膜素(ng/ml)22.9±7.7515.64±9.641)25.56±8.3319.96±5.92)17.55±9.642)14.07±8.023)4)脂聯(lián)素(μg/ml)9.7±4.157.28±3.311)10.82±4.288.45±3.692)8.24±2.982)6.41±3.423)5)6)

2.3.2血清脂聯(lián)素與體脂、糖脂代謝和胰島素敏感性參數(shù)的相關(guān)性分析單因素相關(guān)分析顯示，血清脂聯(lián)素與性別、年齡、DBP、HbA1c、TC、LDL均無(wú)顯著相關(guān)性。與SBP、BMI、腰圍WHR、FPG、2 h PG、TG、FINS、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)(-0.235,-0.262,-0.241，-0.245,-0.361,-0.207,-0.193,-0.317,-0.321,均P<0.05)，與HDL、TC/HDL網(wǎng)膜素呈正相關(guān)(r=0.255,0.363,0.203,均P<0.05)。進(jìn)一步以血清脂聯(lián)素為應(yīng)變量，以SBP、BMI、W、WHR、FPG、2 h PG、TG、FINS、HOMA-IR、HDL、TC/HDL和脂聯(lián)素為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，F(xiàn)PG、BMI、TC/HDL和HOMA-IR是血清脂聯(lián)素的獨(dú)立相關(guān)因素(r2=0.206，0.140，0.213，0.196，均P<0.01)。

3討論

關(guān)于T2DM患者的血清網(wǎng)膜素和脂聯(lián)素水平及其與BMI、胰島素敏感指數(shù)等指標(biāo)的相關(guān)性已有相關(guān)報(bào)道，然而至今為止，來(lái)自不同作者的結(jié)論仍有爭(zhēng)議。

本研究與Yang〔3〕等的研究結(jié)果相一致。本研究也提示T2DM與肥胖對(duì)網(wǎng)膜素水平的下降有疊加作用，蔡潤(rùn)策等〔4〕的研究結(jié)果也證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)。相關(guān)分析結(jié)果表明網(wǎng)膜素與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，多元逐步回歸分析也顯示血清網(wǎng)膜素水平與HOMA-IR獨(dú)立相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)表明網(wǎng)膜素可促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的攝取作用，并促進(jìn)胰島素受體后信號(hào)通路中的蛋白激酶B(Akt) 磷酸化，從而增強(qiáng)胰島素敏感性。

另外，本研究提示低脂聯(lián)素水平與IR、脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素主要通過(guò)活化AMP 蛋白激酶(AMPK) 途徑，刺激葡萄糖的利用和脂肪酸的氧化，從而改善改善IR；同時(shí)脂聯(lián)素能抑制脂肪組織分泌腫瘤壞死因子(TNF-α)，增強(qiáng)胰島素敏感性〔5〕。同時(shí)，Yamuahci等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)，脂營(yíng)養(yǎng)障礙小鼠中脂聯(lián)素的mRNA和血漿濃度較正常小鼠顯著下降，應(yīng)用重組脂聯(lián)素后，血脂血糖代謝較前明顯改善，表明脂聯(lián)素可能對(duì)血脂代謝產(chǎn)生一定的作用。

本研究與de Souza-Batista等〔7〕的研究相一致。然而新近有研究發(fā)現(xiàn)T1DM患者血清中的網(wǎng)膜素水平降低，但是脂聯(lián)素水平升高〔8〕。同樣的，在克羅恩病這種慢性炎癥性疾病中，網(wǎng)膜素水平降低，但是脂聯(lián)素水平卻是升高的〔9〕，提示網(wǎng)膜素和脂聯(lián)素這兩個(gè)均為胰島素敏感的脂肪因子間的關(guān)系仍需進(jìn)一步的探索。

在一項(xiàng)對(duì)61篇前瞻性觀察研究包含892 337成年人的薈萃分析中，TC/HDL與其他一系列簡(jiǎn)單的指數(shù)相比，被認(rèn)為是預(yù)測(cè)缺血性心臟病死亡率的最強(qiáng)指標(biāo)〔10〕。這提示網(wǎng)膜素可能協(xié)同脂聯(lián)素在肥胖及T2DM患者中發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。Saremi 等〔11〕報(bào)道稱(chēng)，肥胖患者在接受12 w的有氧健身訓(xùn)練后，可使其患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)降低，并且血清網(wǎng)膜素水平也升高。網(wǎng)膜素可能通過(guò)促進(jìn)Akt 信號(hào)通路的激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的NO合成酶，從而對(duì)內(nèi)皮功能紊亂產(chǎn)生潛在影響，而內(nèi)皮功能紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵步驟〔12〕。Lovren 等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素能促進(jìn)人單核細(xì)胞向具有抗炎作用的M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并且抑制能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的M1型巨噬細(xì)胞。故網(wǎng)膜素、脂聯(lián)素可能在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮保護(hù)作用，但是二者之間的相關(guān)機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，血清網(wǎng)膜素、脂聯(lián)素水平與腹型肥胖、IR及脂代謝相關(guān)，參與T2DM及肥胖等疾病的發(fā)生發(fā)展。另外，血清網(wǎng)膜素可能協(xié)同脂聯(lián)素在肥胖及T2DM患者中發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

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〔2013-12-03修回〕

(編輯袁左鳴)