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吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌臨床療效觀察

卵巢惡性腫瘤在女性生殖器癌中發(fā)生率占第三位，但其病死率卻占第一位，這是因?yàn)槁殉矏盒阅[瘤早期診斷較困難、術(shù)后復(fù)發(fā)率高及長(zhǎng)期化療使癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥等[1]。晚期卵巢惡性腫瘤對(duì)化療及卵巢細(xì)胞減滅術(shù)有較好的反應(yīng)，但復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50% ~85%[2]。對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢惡性腫瘤的治療仍是目前婦科腫瘤面臨的難題，為改善這一狀況，我科采用吉西他濱+奈達(dá)鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢惡性腫瘤?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料復(fù)發(fā)性卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：首次治療按照中華醫(yī)學(xué)規(guī)范治療結(jié)束后，并證實(shí)獲得臨床緩解、停藥6個(gè)月以上者，當(dāng)（1）癌抗原125（CA-125）升高；（2）體檢發(fā)現(xiàn)腫物；（3）影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫物；（4）胸腹水中找到癌細(xì)胞；（5）發(fā)現(xiàn)不明原因腸梗阻。具備任意一項(xiàng)者為復(fù)發(fā)。選擇2010年1月~2014年1月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的經(jīng)最佳卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)后及完成術(shù)后輔助化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者83例，患者復(fù)發(fā)時(shí)間最短為3個(gè)月，最長(zhǎng)時(shí)間達(dá)5年，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為1年，按照復(fù)發(fā)性卵巢癌診斷的標(biāo)準(zhǔn)，篩選出其中43例，選取其中使用吉西他濱+奈達(dá)鉑23例為治療組，給予奈達(dá)鉑+紫杉醇類藥物20例為對(duì)照組，中位年齡57歲（45~70歲），其中Ⅱ期12例，Ⅲ期19例，Ⅳ期12例，病理類型均為卵巢上皮性癌，兩組分期均為隨機(jī)分配，全部經(jīng)本院病理再次閱片證實(shí)。

1.2治療方法兩組在化療前均做好婦科檢查、肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、血清CA-125、B超、心電圖、CT等檢測(cè)。21 d為1個(gè)周期。治療組：奈達(dá)鉑+吉西他濱（GN方案），吉西他濱（商品名：澤菲）800~1 000 mg/m2靜脈滴注，d1、d8；奈達(dá)鉑（商品名：捷佰舒）75 mg/m2靜脈滴注，d1。對(duì)照組：奈達(dá)鉑+紫杉醇類藥物（TP方案），奈達(dá)鉑（商品名：捷佰舒）75 mg/m2靜脈滴注，d1；紫杉醇類藥物：多烯紫杉醇（商品名：力樸素）135 mg/m2靜脈滴注，d1，或多西他賽75~100 mg/m2靜脈滴注，d1。

1.3療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（1）按照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，腹水消失，無新病灶出現(xiàn)維持1個(gè)月；部分緩解（PR）：腫瘤縮小50%以上，腹水消失，無新病灶出現(xiàn)維持1個(gè)月；穩(wěn)定（SD）：腫瘤無變化，包括縮小與增加不超過25%，無腹水或新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展（PD）：腫瘤增大超過25%，出現(xiàn)腹水或新病灶?？傆行室訡R+PR計(jì)算。（2）不良反應(yīng)，按照WHO1981年統(tǒng)一規(guī)定進(jìn)行評(píng)定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1近期療效評(píng)價(jià)所有患者均完成4~6個(gè)周期的化療，治療組總有效率達(dá)78.3%，對(duì)照組總有效率35.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2不良反應(yīng)化療不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，表現(xiàn)為外周白細(xì)胞減少，多在用藥后10 d達(dá)到低谷，14~21 d可以恢復(fù)；其次為惡心、嘔吐、過敏、脫發(fā)等，少數(shù)出現(xiàn)發(fā)熱、感覺異常、皮膚異常等。見表2。

2.3化療前及化療后CA-125的變化治療組化療四程后CA-125值明顯低于復(fù)發(fā)化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），治療組化療后與對(duì)照組化療后CA-125值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

見表3。 2.4化療后CA-125值與腫物大小的關(guān)系選取治療組中8例經(jīng)紫杉醇類藥物化療1~2程失敗病例，經(jīng)吉西他濱+奈達(dá)鉑治療4~6程后，觀察其影像學(xué)表現(xiàn)及CA-125值的變化。見表4。

表3　復(fù)發(fā)化療前及化療后CA-125值的變化（U/ml，x±s）

表4　化療后CA-125值與腫物大小的關(guān)系

3　討論

對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢惡性腫瘤，臨床上仍較為棘手，卵巢癌經(jīng)最佳卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)后及足量、足療程化療后的隨訪中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，宜早期診斷，CA-125的升降標(biāo)志著腫瘤的復(fù)發(fā)、痊愈及預(yù)后[3]，在療效評(píng)估中可準(zhǔn)確判斷療效。

近年來由于一批新藥的研制成功，如拓?fù)涮婵?、吉西他濱、脂質(zhì)阿霉素、泰素帝等，取得了一定的療效，特別是90年代起應(yīng)用TP方案化療已作為復(fù)發(fā)性卵巢癌首選的二線方案，絕大多數(shù)卵巢惡性腫瘤患者在初次治療時(shí)對(duì)TP化療方案敏感，文獻(xiàn)報(bào)道50%~80%患者會(huì)再次復(fù)發(fā)，TP方案對(duì)多數(shù)第1次復(fù)發(fā)的患者仍然有效，但晚期卵巢惡性腫瘤則絕大多數(shù)復(fù)發(fā)并可能進(jìn)展成耐藥性[4~5]，卵巢惡性腫瘤復(fù)發(fā)的化療是一個(gè)長(zhǎng)期性的個(gè)體化的治療過程[6]。吉西他濱為嘧啶類似物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗代謝藥物阿糖胞苷相似，為核糖核苷還原酶抑制劑，在細(xì)胞內(nèi)通過脫氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化，成為其活性形式二磷酸及三雙氧胞苷，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進(jìn)展，抑制DNA多聚酶的活性，影響DNA合成，摻入DNA中，干擾DNA復(fù)制，使細(xì)胞死亡，且與常用的抗腫瘤藥物無交叉耐藥。藥代動(dòng)力學(xué)研究，血漿半衰期為8~15 min，依輸注時(shí)間而變，毒性為時(shí)間依賴性。臨床應(yīng)用于卵巢癌，單藥有效率為19%。奈達(dá)鉑為直接破壞腫瘤細(xì)胞DNA藥物，產(chǎn)生抗腫瘤活性，近年來研究提示吉西他濱與鉑類藥物聯(lián)合使用，可以產(chǎn)生抗瘤協(xié)同作用[7]。

本研究治療組應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢惡性腫瘤，總有效率為78.3%，與對(duì)照組比

表2　治療組與對(duì)照組化療不良反應(yīng)比較（例）

表1　治療組與對(duì)照組近期療效觀察

較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），取得了較好的療效，且對(duì)紫杉醇耐藥患者均有較好的療效，與Tewari等[8]報(bào)道相似。與朱筧青等[9]評(píng)估鹽酸吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效及毒性一致。本研究及相關(guān)文獻(xiàn)均證明鹽酸吉西他濱聯(lián)合鉑類是治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的有效方案，不僅可用于鉑類敏感患者，也可用于鉑類耐藥及紫杉醇類耐藥患者。同時(shí)，治療組與對(duì)照組化療后血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)無明顯差異，治療組過敏、脫發(fā)情況均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），吉西他濱主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、血紅蛋白均出現(xiàn)不同程度下降，這與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道相似[10]，經(jīng)給升白細(xì)胞等治療可升至正常；其次為消化系統(tǒng)反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐，給止嘔劑治療一般可緩解；過敏及脫發(fā)不良反應(yīng)少，大部分副作用為2級(jí)以下，耐受性較好，值得臨床使用。

參考文獻(xiàn)

[1]Dinh P,Harnett P,Piccart-Gebhart MJ,et al.New therapies for ovarian cancer;cytotoxics and moleculary targeted agents [J].Crit Rev Oncol Hematol,2008,67(2):103-112

[2]高雨農(nóng),王文,湯望舒.復(fù)發(fā)性卵巢惡性腫瘤的臨床分析[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志,2003,4(3):170-172

[3]Kim HS,Park NH,Chung HH,et al.Serum CA-125 level after 6 cycles of primary adjuvant chemotherapy is a useful prognostic factor for complete responders’survival in patients with advanced epithelial ovarian cancer[J].Onkologie,2008,3l(6):315-320

[4]Maltamn M.Second-line therapy for potentially platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: what is optimal treatment [J]?Gynecol Oncol,2001,81(1):1-2

[5]Harries M,Gore M.PartⅡ:chemotherapy for epithelial ovarian cancer-treatment of recurrent disease [J].Lancet Oncol,2002,3 (9): 537-545

[6]Breidenbaeh M,Rein DT,Mallmann P,et al.Individualized long-team chemotherapy for recurrent ovarian cancer after failing high-dose treatment[J].Anticancer Drugs,2002,13(2):173-176

[7]Moufarij MA,Phillips DR,Cullinane C.Gemcitabine potentiates cisplatin cytotoxicity and inhibits repair of cisplatin-DNA damage in ovarian cancer cell lines[J].Mol Pharmacol,2003,63(4):862-869

[8]Tewari D,Monk BJ,Hunter M,et al.Gemcitabine and ciaplation Chemotherapy is an active combitation in the treatment of platinum-resistant ovarian and peritoneal carcinoma [J].Invest New Drugs,2004,22(4):475-480

[9]朱筧青,高永良,陳雅卿,等.鹽酸吉西他濱+順鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌[J].中國(guó)癌癥雜志,2005,15(2):173-175

[10]王明媚,潘宏銘,沈麗蓉.國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口吉西他濱血液學(xué)不良反應(yīng)比較[J].中國(guó)藥業(yè),2008,17(7):56-57（收稿日期：2015-04-14）

張一瓊顧麗琴

(1南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科江西南昌330000；

2南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院2012級(jí)碩士研究生江西南昌330006)

摘要：目的：觀察吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床療效。方法：將43例卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者分為治療組23例及對(duì)照組20例，治療組采用吉西他濱+奈達(dá)鉑治療，對(duì)照組采用紫杉醇類藥物+奈達(dá)鉑治療，均化療4~6個(gè)療程，觀察兩組總有效率、化療不良反應(yīng)、CA-125化療前后的變化及CA-125值與腫物的大小關(guān)系。結(jié)果：所有患者均完成4~6個(gè)療程的化療，治療組CR 12例，PR 6例，總有效率達(dá)78.3%；對(duì)照組CR 4例，PR 3例，總有效率35.0%，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；化療不良反應(yīng)血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)反應(yīng)無明顯差異（P＞0.05），脫發(fā)及過敏反應(yīng)優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組治療后CA-125值明顯低于復(fù)發(fā)化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），治療組化療后與對(duì)照組化療后CA-125值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；8例對(duì)紫杉醇耐藥患者均有較好的療效。結(jié)論：選擇適量的吉西他濱+奈達(dá)鉑是治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的較佳方案，值得進(jìn)一步推廣。

關(guān)鍵詞：復(fù)發(fā)性卵巢癌；吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑；化學(xué)治療

The Therapeutic Effect of Gemcitabine Combined with Nedaplatin in the Treatment of the Recurrent Ovarian Cancer ZHANG Yi-qiong1, GU Li-qin2#

(1Department of Gynecology and Obstetrics, the First Affiliated Hospital Nanchang University, Nanchang330000;

2Graduate Students of Medical College of Nanchang University, Nanchang330006)

Abstract:Objective: To observe the effect of gemcitabine combined with nedaplatin in the treatment of the recurrent ovarian cancer. Methods: 43 Postoperative recurrent ovarian cancer patients were divided into two groups, 20 patients in the therapy group and 23 patients in the control group. Gemcitabine combined with nedaplatin was used in the therapy group, paclitaxel and nedaplatin was used in the control group. Chemotherapy time lasted for 4 to 6 courses in both groups. The effective rates, adverse reactions, the relationship between tumor size and the change of CA-125 value before and after chemotherapy were observed and were statistically analyzed. Results: All patients were completed 4 to 6 courses of chemotherapy. CR of 12 cases and PR of 6 cases in the therapy group were occurred; meanwhile CR of 4 cases and PR of 3 cases in the control group, the effective rates were 78.3% and 35.0% respectively. It showed that effectiveness in therapy group was higher than the control group (P＜0.05); there were no significant differences in the adverse reactions of the blood system and the digestive system between two groups (P＞0.05); the incidence of baldness and anaphylactic reaction in the therapy group was significant lower than that in the control group (P＜0.05). After therapy, the CA-125 values was significantly lower than that before treatment (P＜0.01), there were no significant differences in the CA-125 values after treatment between two groups (P＞0.05); 8 patients which were resistant to paclitaxel had good efficacy. Conclusion: The chemotherapy of taking appropriate dosage of gemcitabine combined with nedaplatin is a good way to treat the recurrent ovarian cancer, it worth generalizing in clinic treatment.

Key words:Recurrent ovarian cancer; Gemcitabine combined with nedaplatin; Chemotherapy

doi:10.13638/j.issn.1671-4040.2015.09.002

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

中圖分類號(hào)：R737.31

#通訊作者：顧麗琴，E-mail：812043546@qq.com