血糖波動(dòng)對(duì)2型糖尿病患者凝血功能的影響

李健王珩畢兵彭慶遠(yuǎn)吳嘉俐王慧王坤陳雋1

(自貢市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川自貢643000)

摘要〔〕目的探討初診2型糖尿病(T2DM)患者血糖波動(dòng)與凝血功能之間的關(guān)系。方法選取初診T2DM患者60例，檢測假性血友病因子(vWF)、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)、凝血酶原片段(F1+2)等指標(biāo)并行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測72 h，據(jù)結(jié)果分為血糖波動(dòng)大組：平均血糖(MBG)≤3×血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)，血糖波動(dòng)小組：MBG>3×SDBG。分析血糖波動(dòng)與vWF、TM、F1+2之間的關(guān)系。結(jié)果血糖波動(dòng)大組患者TG、SDBG、平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)、vWF、TM、F1+2較血糖波動(dòng)小組明顯升高(P<0.05)。相關(guān)分析顯示：MAGE分別與vWF、TM、F1+2呈正相關(guān)(P<0.05或P<0.01)。多元逐步回歸分析顯示：MAGE為vWF的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，TG、MAGE、LDL-C為TM的獨(dú)立影響因素(P<0.001)，F(xiàn)PG、MMAGE為F1+2的獨(dú)立影響因素(P<0.01)。結(jié)論T2DM患者血糖波動(dòng)與血管內(nèi)凝血活性密切相關(guān)，血糖波動(dòng)幅度越大，血管內(nèi)凝血活性越強(qiáng)，血液越高凝。減輕血糖波動(dòng)，改善血液高凝狀態(tài)應(yīng)作為T2DM防治的重要措施。

關(guān)鍵詞〔〕血糖波動(dòng)；2型糖尿?。荒δ?/p>

中圖分類號(hào)〔〕R587.1〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：四川省醫(yī)學(xué)會(huì)“施慧達(dá)”科研課題(No.SHD11-21)；自貢市科技局重點(diǎn)科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2012S04);自貢市衛(wèi)生局資助課題(2013年)

1重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

第一作者：李健(1975-)，男，主治醫(yī)師，碩士，主要從事糖尿病及慢性并發(fā)癥防治研究。

糖尿病患者存在凝血和纖溶功能紊亂，表現(xiàn)為凝血活性增強(qiáng)、纖溶活性降低、抗凝物質(zhì)減少，血液高凝〔1〕。血液的高凝狀態(tài)導(dǎo)致血栓、泡沫細(xì)胞及粥樣斑塊的形成，進(jìn)一步引起糖尿病血管病變的發(fā)生。血糖波動(dòng)與血管損傷和糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，血糖波動(dòng)不僅對(duì)血管內(nèi)皮功能有直接損傷，還可以通過增強(qiáng)體內(nèi)C反應(yīng)蛋白(CRP)的水平等途徑對(duì)內(nèi)皮功能產(chǎn)生間接損害〔2,3〕。血糖波動(dòng)和凝血功能改變在糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中均起著重要作用，但凝血功能的變化與血糖波動(dòng)之間是否存在直接關(guān)聯(lián)尚不清楚。本研究收集不同血糖波動(dòng)幅度的初診2型糖尿病(T2DM)患者動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)和凝血、血管內(nèi)皮損傷標(biāo)記物等相關(guān)指標(biāo)，分析凝血功能的變化及可能的內(nèi)在機(jī)制。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象隨機(jī)選取2012年1月至2013年6月我院門診、體檢中心及住院初診2型糖尿病患者60例，男34例，女26例，年齡55～77〔平均(64±7)〕歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：按照1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)確診為T2DM患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)血糖>33.3 mmol/L；甘油三酯(TG)≥5.65 mmol/L；合并各種急慢性感染、外傷手術(shù)、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥高滲狀態(tài)患者；合并急性心腦血管疾病者；嚴(yán)重心肝腎功能不全、重度貧血者；合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤患者；近期使用激素及影響血糖、血凝狀態(tài)藥物者；智力障礙、精神病患者。

1.2材料①CGMS：美國Medtronic MiniMed公司；②HA-8160全自動(dòng)分析儀：日本ARKRAY公司；③ONETOUCH Ultra血糖儀：美國LifeScan公司；④微型離心機(jī)：西域機(jī)電系統(tǒng)有限公司；⑤Anths HT3高級(jí)酶標(biāo)儀：12-650型，瑞士AUSLAB公司；⑥凝血酶原片段(F1+2)、假性血友病因子(vWF)、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)等ELISA試劑盒購自上海瑞齊生物科技有限公司。

1.3方法患者入組后均測量身高、體重、血壓等常規(guī)參數(shù)?？崭?2 h后采血，檢測臨床生化指標(biāo)：空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、血漿活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、血漿纖維蛋白原(FIB)，F(xiàn)1+2、血漿vWF、TM等指標(biāo)。并佩戴動(dòng)態(tài)血糖檢測儀(CGMS)行72 h血糖監(jiān)測。根據(jù)監(jiān)測結(jié)果將患者分為血糖波動(dòng)大組〔3倍的血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)≥平均血糖(NBG)和血糖波動(dòng)小組(3倍的SDBG

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理非正態(tài)分布的計(jì)量資料進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用SPSS12.0行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，單因素相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析，指標(biāo)間的關(guān)系判定采用多元線性逐步回歸分析。

2結(jié)果

2.1一般臨床生化資料兩組患者血壓、體重指數(shù)(BMI)、血漿TC、LDL-C及HDL-C水平均無明顯差異；血糖波動(dòng)大組血漿TG水平較血糖波動(dòng)小組明顯升高(P<0.05)。見表1。

2.2兩組患者血糖相關(guān)指標(biāo)變化兩組患者FPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、MBG無明顯差異；血糖波動(dòng)大組較波動(dòng)小組患者SDBG明顯增加(P<0.05)，平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)亦明顯增大(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者凝血相關(guān)指標(biāo)變化兩組患者血漿PT無明顯差異。血糖波動(dòng)大組患者F1+2、vWF較血糖波動(dòng)較小組明顯升高(P<0.05)，TM升高尤為顯著(P<0.01)。血糖波動(dòng)大組較血糖波動(dòng)較小組患者血漿APTT有縮短趨勢，F(xiàn)IB有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表1一般臨床生化資料

組別n血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)血糖波動(dòng)大組25126±2823.7±4.52.55±0.831)5.35±1.442.36±0.531.11±0.34血糖波動(dòng)小組35131±2424.3±6.11.93±0.625.70±1.542.40±0.551.12±0.30

與血糖波動(dòng)較小組比較：1)P<0.05，下表同

組別nFPG(mmol/L)HbA1c(%)MBG(mmol/L)SDBG(mmol/L)MAGE(mmol/L)血糖波動(dòng)大組259.10±1.429.4±1.911.0±1.23.69±0.411)5.38±0.811)血糖波動(dòng)小組358.93±1.399.6±1.910.8±1.33.46±0.374.92±0.76

2.4平均血糖波動(dòng)幅度與凝血相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性初診T2DM患者SDBG、MAGE與vWF呈正相關(guān)(r=0.267,r=0.273,P<0.05)。TG、TC、LDL-C、MBG、SDBG、MAGE與TM呈正相關(guān)(r=0.487,r=0.415,r=0.447,r=0.414,r=0.456,r=0.465,P<0.05或P<0.01)。TG、TC、FPG、HbA1c、MBG、SDBG、MAGE與F1+2呈正相關(guān)(r=0.262,r=0.339,r=0.436,r=0.319,r=0.294,r=0.357,r=0.355，P<0.05或P<0.01)。

分別以vWF、TM、F1+2為因變量，以上述存在相關(guān)關(guān)系的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示：MAGE為vWF的獨(dú)立影響因素，回歸方程為y=122.430+5.746x1(P<0.05)；TG、MAGE、LDL-C為TM的獨(dú)立影響因素，回歸方程為y=-9.107+3.458x1+3.312x2+5.334x3(P<0.01)；FPG、MAGE為F1+2的獨(dú)立影響因素，回歸方程為y=-0.454+0.122x1+0.092x4(P<0.01)(x1：MAGE，x2：TG，x3：LDL-C，x4：FPG)。

組別nPT(s)APTT(s)FIB(g/L)vWF(%)TM(μg/L)F1+2(nmol/L)血糖波動(dòng)大組2511.10±2.4426.74±6.153.89±1.33157.30±13.141)38.6±8.282)1.11±0.341)血糖波動(dòng)小組3511.80±1.9828.93±5.763.43±1.22147.87±14.5532.47±7.330.92±0.30

3討論

最新調(diào)查顯示，我國成人糖尿病患病率已達(dá)11.6%，糖尿病前期人群已達(dá)50.1%〔5〕。既往研究證實(shí)，早期強(qiáng)化控糖可以減少微血管事件、大血管事件及全因死亡。然而，STENO-2及其后續(xù)研究顯示，強(qiáng)化降糖聯(lián)合多重危險(xiǎn)因素控制，并不能完全阻止或延緩糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展〔6〕。因此，對(duì)于糖尿病及其慢性并發(fā)癥，可能尚存有某些未被完全認(rèn)識(shí)和理解的危險(xiǎn)因素和(或)發(fā)病機(jī)制。

血漿vWF、TM水平與血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的程度密切相關(guān)，是反映血管內(nèi)皮損傷的特異性分子標(biāo)志〔7,8〕，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及損傷是糖尿病血管并發(fā)癥的始動(dòng)環(huán)節(jié)〔9〕。F1+2是凝血酶原激活的特異性分子標(biāo)志物，F(xiàn)1+2增高反映凝血活性增強(qiáng)，血液高凝狀態(tài)。T2DM患者存在血管內(nèi)皮損傷和血液高凝，血漿vWF、TM、F1+2水平是升高的〔2,10〕。血液高凝是糖尿病血管并發(fā)癥主要病理生理機(jī)制之一〔11〕。

MBG波動(dòng)幅度采用濾波的方法，能真正反映血糖波動(dòng)，被公認(rèn)為反映血糖波動(dòng)的金標(biāo)準(zhǔn)〔12〕。本研究顯示，血糖波動(dòng)大組SDBG、MAGE明顯增大，與上述研究結(jié)果一致。

本研究提示血糖波動(dòng)是導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、凝血活性增加的重要危險(xiǎn)因素。近年的研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)可增強(qiáng)T2DM患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，血糖波動(dòng)是引起體內(nèi)脂質(zhì)過氧化增加的最主要因素，血糖波動(dòng)對(duì)脂質(zhì)過氧化的作用較持續(xù)高血糖更顯著〔3,13〕。血糖波動(dòng)幅度增大可能是通過誘導(dǎo)體內(nèi)更為強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，脂質(zhì)過氧化增加，通過增強(qiáng)上述旁路代謝途徑、細(xì)胞因子激活以及活性氧簇的直接毒性作用，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損。內(nèi)皮損傷致內(nèi)皮下膠原暴露，內(nèi)外源凝血途徑激活。凝血酶原活化釋放凝血酶及F1+2增加。血糖波動(dòng)越大，血管內(nèi)皮損傷越重，血液越高凝。另一方面，內(nèi)皮下暴露的膠原及凝血酶等刺激致血小板活化，進(jìn)一步加重血管內(nèi)高凝狀態(tài)。本研究結(jié)果說明血管內(nèi)皮損傷和血液高凝是多因素共同參與的復(fù)雜病理生理過程。

總之，血糖波動(dòng)是導(dǎo)致T2DM患者血液高凝的重要危險(xiǎn)因素，血糖波動(dòng)幅度越大，血管內(nèi)凝血活性越強(qiáng)，血液越高凝。在控制多重危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，減輕血糖波動(dòng)，改善血液高凝狀態(tài)，對(duì)于防止或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。目前通過CGMS所獲得的MAGE被認(rèn)為是急性血糖波動(dòng)的金標(biāo)準(zhǔn)，但糖尿病患者高血糖狀態(tài)常相伴終身。有研究認(rèn)為，HbA1c的標(biāo)準(zhǔn)差與MAGE具有良好的相關(guān)性，可取代成本較高的MAGE成為糖尿病慢性并發(fā)癥的預(yù)測指標(biāo)〔14〕，具體是否可行尚需高質(zhì)量臨床研究驗(yàn)證。

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〔2014-06-17修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)