本刊記者 徐 賽

溯源神經(jīng)疾病 情系民生福祉
——記“國家青年千人計(jì)劃”獲得者、復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員魯伯塤

本刊記者 徐 賽

魯伯塤（左三）與課題組成員合影

神經(jīng)疾病是如今常見的一種疑難癥狀，給患者帶來了無盡的痛苦和麻煩。神經(jīng)疾病在基因?qū)用嬗袃煞N最本質(zhì)的產(chǎn)生機(jī)制：一是基因功能缺失導(dǎo)致神經(jīng)功能缺陷；二是變異基因的新功能導(dǎo)致疾病。因此，研究神經(jīng)功能的基因機(jī)制，以及如何抑制變異基因的新功能來治療疾病是重要的科學(xué)問題。

在這片未知領(lǐng)域，無數(shù)科學(xué)家開啟了探索之旅。復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院研究員魯伯塤，是這條漫漫長(zhǎng)路的一位實(shí)踐者?！翱茖W(xué)家在探索真理的同時(shí)應(yīng)為民生福祉做出貢獻(xiàn)”，一句簡(jiǎn)單而質(zhì)樸的言語，道出了魯伯塤從事疾病研究的初心。

站在前人的肩膀上

牛頓曾說：“如果說我比別人看得更遠(yuǎn)些，那是因?yàn)槲艺驹诹司奕说募绨蛏??！濒敳畨_形容自己也是如此。他是在現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)的奠基人霍德金和赫胥黎劃時(shí)代工作的啟發(fā)下，通過不斷地摸索，終于有了自己的新發(fā)現(xiàn)。

神經(jīng)元，又稱神經(jīng)原或神經(jīng)細(xì)胞，是構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的基本單位，其最根本的功能是接受刺激信號(hào)而興奮，發(fā)放動(dòng)作電位，再將信號(hào)傳遞給其他神經(jīng)元或細(xì)胞。其興奮性直接影響到細(xì)胞對(duì)信號(hào)的敏感程度和傳遞效率，與一系列神經(jīng)疾病密切相關(guān)，從而也成為所有神經(jīng)生理活動(dòng)的基礎(chǔ)。因而，研究神經(jīng)興奮性在分子層面如何被決定以及調(diào)控，是神經(jīng)生物學(xué)最根本的問題之一。

現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)的奠基人霍德金和赫胥黎在60多年前的研究論文中指出，神經(jīng)的興奮性受靜息膜電位控制，從而取決于靜息狀態(tài)下跨膜離子電流，即背景離子電流。其中鉀離子電流降低興奮性，鈉離子電流增加興奮性。這些現(xiàn)象與理論模型在多本國際著名教科書中都有闡述，其背景鈉離子電流對(duì)維持神經(jīng)興奮性至關(guān)重要，但是其對(duì)應(yīng)基因以前一直未被發(fā)現(xiàn)。

通過苦心鉆研，魯伯塤終于發(fā)現(xiàn)NALCN基因表達(dá)神經(jīng)元主要的背景鈉離子通道，從而對(duì)回答神經(jīng)興奮性在基因?qū)用嫒绾伪粵Q定這個(gè)最根本科學(xué)問題做出了貢獻(xiàn)。此研究2007年發(fā)表于Cell雜志，并被Neuron雜志專文評(píng)價(jià)，被Faculty of 1000給予最高評(píng)價(jià)：“Exceptional”。

神經(jīng)元的興奮性如何被調(diào)節(jié)是另一個(gè)與之相關(guān)的重要科學(xué)問題，因?yàn)檎沁@些調(diào)節(jié)賦予了神經(jīng)元多種重要的生理功能。此外，神經(jīng)元的興奮性還受胞外的鈣離子濃度影響。在一些正常生理（比如睡眠）以及病理（比如癲癇）條件下，神經(jīng)元胞外鈣離子濃度會(huì)降低，從而影響神經(jīng)興奮性。但這些調(diào)控興奮性的主要機(jī)制和信號(hào)傳導(dǎo)通路一直不明。

魯伯塤通過研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽與胞外低鈣增加神經(jīng)興奮性的主要機(jī)制是通過激活NALCN調(diào)控基因。兩者均通過G蛋白偶聯(lián)受體，其中神經(jīng)肽通過神經(jīng)肽受體，與經(jīng)典的信號(hào)通路不同，神經(jīng)肽激活NALCN獨(dú)立于G蛋白，而是通過激活Src家族激酶磷酸化通道亞基UNC80，由此揭示了神經(jīng)肽調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性的原理及其全新的信號(hào)通路。胞外鈣離子調(diào)控NALCN則是通過鈣感應(yīng)受體（CaSR）。魯伯塤還發(fā)現(xiàn)，部分遺傳性癲癇病人CaSR的點(diǎn)突變不影響CaSR對(duì)胞外鈣離子的感應(yīng)，卻影響其對(duì)NALCN的激活。這些發(fā)現(xiàn)揭示了該機(jī)制與癲癇的潛在關(guān)聯(lián)。以上成果分別于2009年和2010年發(fā)表于Nature雜志與Neuron雜志上。

魯伯塤在學(xué)術(shù)討論中發(fā)表意見

揭開神經(jīng)元特異性死亡之謎

亨廷頓病，又稱大舞蹈病或亨廷頓舞蹈癥，表現(xiàn)為舞蹈樣動(dòng)作，隨著病情進(jìn)展逐漸喪失說話、行動(dòng)、思考和吞咽的能力，屬于慢性神經(jīng)退行性疾病的一種。一般患者在中年發(fā)病，病情大約會(huì)持續(xù)發(fā)展10年到20年，并最終導(dǎo)致患者死亡。該病是由位于4號(hào)染色體的HTT基因發(fā)生變異，產(chǎn)生了帶有多聚谷氨酰胺的毒性蛋白，又由這些突發(fā)蛋白引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙以及特定神經(jīng)元的退行性死亡所致。盡管突變的HTT蛋白廣泛表達(dá)，但亨廷頓病中的神經(jīng)退行主要發(fā)生在大腦紋狀體，尤其是紋狀體中表達(dá)D2多巴胺受體的中間多棘神經(jīng)元通常死亡最早。因而，研究這種特定類型的神經(jīng)元在神經(jīng)退行性病變中的特異性死亡之謎，一直是該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問題。

3月4日，生命科學(xué)頂級(jí)雜志eLife發(fā)表了魯伯塤課題組在神經(jīng)退行性疾病的研究領(lǐng)域所取得的重要進(jìn)展：發(fā)現(xiàn)富集于D2中間多棘神經(jīng)元的孤兒G蛋白偶聯(lián)受體GPR52能夠特異化穩(wěn)定紋狀體的突變HTT蛋白，導(dǎo)致紋狀體神經(jīng)元對(duì)變異HTT蛋白更為敏感，從而解釋了該類神經(jīng)元在亨廷頓病中最早發(fā)生死亡的分子機(jī)制。

魯伯塤課題組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)GPR52的敲低或敲除，顯著拯救了人類干細(xì)胞分化亨廷頓病神經(jīng)元模型的神經(jīng)元萎縮及死亡，以及在體果蠅遺傳學(xué)動(dòng)物模型的疾病表型。G蛋白偶聯(lián)受體是目前最主要的一類藥物靶點(diǎn)，因此GPR52的制藥潛力巨大。

成長(zhǎng)“五部曲”

從小受到父親的感染，年幼的魯伯塤對(duì)科學(xué)研究充滿憧憬，出于好奇，他10多歲就探索了一些數(shù)學(xué)規(guī)律，并發(fā)表了3篇論文。魯伯塤回憶說：“這些成果使我初嘗出于好奇心的探索帶來的成就感?！?/p>

正值青春年華時(shí)候，魯伯塤被保送至復(fù)旦大學(xué)理科基礎(chǔ)班，并選擇了生命科學(xué)專業(yè)。自從進(jìn)入梅巖艾教授的實(shí)驗(yàn)室投入科研實(shí)踐，魯伯塤開始對(duì)科學(xué)研究有了粗淺的了解。他向記者解釋道：“好奇心引導(dǎo)我提出科學(xué)問題，并用實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)答案?！痹诿防蠋煹闹笇?dǎo)下，魯伯塤發(fā)表了第一篇第一作者SCI論文，研究生涯由此啟航。

畢業(yè)后，魯伯塤在賓夕法尼亞大學(xué)攻讀博士，開始了在美國十年的科研生涯。從最初對(duì)某一問題的困惑到最終取得突破，魯伯塤對(duì)科研有了更深的認(rèn)識(shí)，“把好奇心聚焦于重要的科學(xué)問題，對(duì)前人成果的深入理解從而建立假說，通過完善巧妙的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以及堅(jiān)韌不拔的嘗試驗(yàn)證并修正假說，發(fā)現(xiàn)問題的答案。”

十年寒窗，魯伯塤終于獲得博士學(xué)位，但當(dāng)時(shí)許多實(shí)驗(yàn)室經(jīng)費(fèi)緊張，甚至瀕臨關(guān)閉，這使他認(rèn)識(shí)到：生命科學(xué)研究高度依賴于社會(huì)提供的資源。因此，作為回饋，魯伯塤把目光投向藥物研發(fā)，并進(jìn)入著名藥企諾華。

孔子說，三十而立，四十而不惑，五十而知天命，六十而耳順，七十而從心所欲，不逾矩。在魯伯塤31歲生日之時(shí)，他作為國家千人計(jì)劃入選者回到母校，開始了科研的“創(chuàng)業(yè)”之路。如今這項(xiàng)事業(yè)已走上正軌，他的部分成果已發(fā)表于Nature Neuroscience、eLife等期刊，同時(shí)還受邀在Cell的子刊撰寫綜述，入選國家自然基金委“優(yōu)秀青年”，科技部“863”青年科學(xué)家，并榮獲吳瑞紀(jì)念基金會(huì)首屆“顧孝誠講座獎(jiǎng)”。魯伯塤在接受記者采訪時(shí)說：“我深為能在高速發(fā)展的祖國工作感到幸運(yùn)和自豪，并將為祖國神經(jīng)疾病的研究獻(xiàn)出畢生的汗水和智慧?！币恍南蛑鎳?，克服重重困難，只為那一份執(zhí)著與社會(huì)責(zé)任感，這是魯伯塤所帶給我們的感動(dòng)。