分化型甲狀腺癌232例術(shù)后生存分析

易俊松龔治林

作者單位:434000 湖北省荊州市第五人民醫(yī)院

【摘要】目的對(duì)比研究三種不同術(shù)式治療分化型甲狀腺癌患者10年內(nèi)的生存狀況。方法232例Ⅰ～Ⅲ期分化型甲狀腺癌病患者據(jù)手術(shù)方式分組：①單側(cè)腺葉切除組；②全甲狀腺切除組；③全甲狀腺切除+預(yù)防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃組。采用Kaplan-Meier法、Log-rank檢驗(yàn)及COX回歸模型作生存分析。結(jié)果⑴三組患者術(shù)后喉返神經(jīng)損傷、喉上神經(jīng)損傷及甲狀旁腺損傷發(fā)生率比較均無顯著性差異，第③組術(shù)后24 h內(nèi)出血發(fā)生率顯著高于另外兩組(P=0.028)；⑵復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：第①組術(shù)后累積復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于第②組(P=0.000)和第③組(P=0.000)，后兩組之間無顯著性差異(P=0.057)；⑶死亡風(fēng)險(xiǎn)：第①組術(shù)后累積死亡風(fēng)險(xiǎn)高于第②組(P=0.000)和第③組(P=0.000)，后兩組之間無顯著性差異(P=0.937)；⑷預(yù)后因素：手術(shù)方式、年齡及病理類型是分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)及死亡的主要影響因素。結(jié)論手術(shù)方式直接影響分化型甲狀腺癌患者術(shù)后生存狀況，年齡≥45歲、濾泡狀癌患者預(yù)后較差。

【關(guān)鍵詞】分化型甲狀腺癌；甲狀腺腺葉切除術(shù)；全甲狀腺切除術(shù)；頸淋巴結(jié)清掃；預(yù)后

通訊作者：龔治林

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.026

中圖分類號(hào)：R736.1

收稿日期(2014-11-05修回日期 2015-03-15)

Survival Analysis of 232 Patients with Differentiated Thyroid Cancer after Operation

YIJunsong,GONGZhilin.TheFifthHospitalofJinzhou,Jinzhou,434000

Abstract【】ObjectiveTo study the survival of different surgical procedures for differentiated thyroid cancer.MethodsAccording to different surgical methods,232 cases of differentiated thyroid cancer were divided into 3 groups including thyroid lobectomy group (Group 1),total thyroidectomy group (Group 2) and total thyroidectomy plus prophylactic neck dissection group (Group 3).Kaplan-Meier,Log-rank and COX regression were used to study survival.Results⑴There was no significant difference in incidence of unilateral recurrent laryngeal nervous injury,superior laryngeal nervous injury and parathyroid injury of the 3 groups,incidence of postoperative hemorrhage in group 3 was higher than the other 2 groups (P=0.028);⑵Cumulative recurrent hazard in the group 1 had higher risk than group 2 (P=0.000) and group 3 (P=0.000),there was no significant difference between group 2 and group 3 (P=0.057);⑶Cumulative death hazard in group 1 had higher risk than group 2 (P=0.000) and group 3 (P=0.000),respectively,there was no significant difference between the other 2 groups (P=0.937);⑷Prognostic factors:surgical procedures,age and pathological type were main influencing factors affecting recurrence and survival.ConclusionPostoperative survival quality of differentiated thyroid cancer patients are directly correlated with surgical procedures,patients over 45 years old and follicular type have bad prognosis.

【Key words】Differentiated thyroid cancer;Thyroid lobectomy;Total thyroidectomy;Prophylactic cervical lymph node dissection;Prognosis

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1513～1517)

甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]，其中90%以上為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer,DTC)，DTC治療效果較好，但由于術(shù)后生存期長(zhǎng)，長(zhǎng)期隨訪困難，導(dǎo)致大規(guī)模、多中心循證醫(yī)學(xué)資料相對(duì)缺乏，目前對(duì)不同分期的DTC尚未達(dá)成標(biāo)準(zhǔn)化的手術(shù)方案。DTC首選手術(shù)治療，但在甲狀腺的切除范圍和是否應(yīng)行預(yù)防性頸淋巴結(jié)清掃問題上存在較大爭(zhēng)議。本研究通過對(duì)232例DTC術(shù)后患者長(zhǎng)期隨訪，旨在探討性別、年齡、手術(shù)方式、腫瘤分期、組織學(xué)類型等因素對(duì)患者術(shù)后生存質(zhì)量的影響。

1資料與方法

1.1臨床資料

回顧性分析1998年6月-2003年6月期間在我院行初次手術(shù)治療的232例Ⅰ～Ⅲ期DTC患者病案資料。記錄患者性別、年齡、手術(shù)方式、腫瘤分期及組織學(xué)類型等可能與預(yù)后相關(guān)的因素。其中男性68例，女性164例(男女比為1∶2.4)；中位年齡44(19～76)歲；43例行腺葉切除術(shù)，140例行全甲狀腺切除術(shù)，49例行全甲狀腺切除+預(yù)防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)；參照美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)(AJCC)分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期81例，Ⅱ期84例，Ⅲ期67例；術(shù)后病檢結(jié)果：179例為乳頭狀癌，53例為濾泡狀癌。采用電話聯(lián)系或門診復(fù)查的方式隨訪(截止2013年6月)，記錄復(fù)發(fā)和死亡等重點(diǎn)事件及其發(fā)生時(shí)間。平均隨訪時(shí)間(90.0±22.5)個(gè)月，總體失訪率低于10%。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組方法

分化型甲狀腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)AJCC的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合術(shù)后病理診斷結(jié)果，納入Ⅰ～Ⅲ期病例作為研究對(duì)象。

手術(shù)方式分為以下三組：①單側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)組；②全甲狀腺切除術(shù)組；③全甲狀腺切除+預(yù)防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)組。所有患者初次術(shù)后均接受促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)抑制治療，且均未接受I131治療。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。三組患者之間并發(fā)癥發(fā)生率比較采用多個(gè)獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)(Kruskal-Waillis檢驗(yàn))。分別以復(fù)發(fā)和死亡為終點(diǎn)事件，以性別、年齡、不同手術(shù)方式、腫瘤分期及甲狀腺癌組織學(xué)類型為自變量，采用Kaplan-Meier法描述生存曲線，對(duì)影響預(yù)后的單因素分析應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。

2結(jié)果

2.13組患者術(shù)后近期并發(fā)癥發(fā)生率的比較

全體觀察對(duì)象均無住院期間死亡，232例患者術(shù)后近期并發(fā)癥總體發(fā)生率為6.47%(15例)，其中單側(cè)喉返神經(jīng)損傷5例(2.16%)，喉上神經(jīng)損傷3例(1.29%)，3例為甲狀旁腺損傷(1.29%)，4例(1.72%)患者術(shù)后24 h內(nèi)因?yàn)轭i部肌肉創(chuàng)面出血腫脹并呼吸困難再次手術(shù)止血，均未出現(xiàn)明顯食管損傷。上述8例喉部神經(jīng)損傷患者聲音嘶啞、飲水嗆咳癥狀在術(shù)后2個(gè)月內(nèi)均明顯好轉(zhuǎn)，3例甲狀旁腺損傷患者出現(xiàn)持續(xù)性甲狀旁腺功能減退需每日口服補(bǔ)鈣治療。組間比較4種并發(fā)癥的發(fā)生率，全甲狀腺切除+預(yù)防性中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)組術(shù)后出血發(fā)生率顯著高于其他兩組(P=0.028)，其余3種并發(fā)癥發(fā)生率無顯著性差異。見表1。

表1　三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率比較/例

注：*為顯著性差異，P<0.05。

2.23組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率的比較

以復(fù)發(fā)為終點(diǎn)事件，手術(shù)方式為分組變量，采用Kaplan-Meier法描述3組患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)曲線(圖1)。本研究將隨訪期內(nèi)未發(fā)生死亡且未復(fù)發(fā)者定義為無瘤生存?zhèn)€體。10年隨訪期內(nèi)，單側(cè)腺葉切除組43例患者術(shù)后5年無瘤生存率為60.5%，10年無瘤生存率為36.1%；全甲狀腺切除組140例患者術(shù)后5年無瘤生存率為91.3%，10年無瘤生存率為77.4%；全甲狀腺切除+預(yù)防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃組49例患者術(shù)后5年無瘤生存率為91.8%，10年無瘤生存率為62.4%。

Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示三組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=39.621,P=0.000)。三組間兩兩比較，隨時(shí)間推移單側(cè)腺葉切除組術(shù)后隨訪期內(nèi)累積復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于全甲狀腺切除組(χ2=37.290,P=0.000)及全甲狀腺切除+預(yù)防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃組(χ2=11.295,P=0.000)，后兩組之間差異無顯著性(χ2=3.623,P=0.057)。

2.3影響術(shù)后復(fù)發(fā)率的因素

以術(shù)后10年無瘤生存率為因變量，針對(duì)手術(shù)方式、年齡、性別、臨床病理分期、病理類型及并發(fā)癥等6個(gè)自變量，當(dāng)選入變量P≤0.05，剔除變量P>0.10時(shí)，先作單因素COX回歸分析，篩選出手術(shù)方式、年齡、病理類型及并發(fā)癥等4個(gè)是影響預(yù)后的單因素。將上述4個(gè)因素納入COX全變量模型作多因素回歸分析，結(jié)果表明：年齡≥45歲、濾泡狀癌及術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥是DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，行全甲狀腺切除術(shù)(或加預(yù)防性頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃)可降低DTC患者術(shù)后累積復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，見表2。

表2　影響DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率的危險(xiǎn)因素

注：*為有顯著性差異，且P <0.05；#為有顯著性差異，且P<0.01。

2.4三組患者術(shù)后死亡率的比較

以死亡為終點(diǎn)事件，手術(shù)方式為分組變量，采用Kaplan-Meier法描述生存曲線(圖2)。對(duì)三組患者術(shù)后10年隨訪期內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)作比較，單側(cè)腺葉切除組43例患者術(shù)后5年累積生存率為93.02%，10年累積生存率為52.68%；全甲狀腺切除組140例患者術(shù)后5年內(nèi)累積生存率為97.11%，10年累積生存率為91.90%；全甲狀腺切除+預(yù)防性中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)清掃組49例患者術(shù)后5年累積生存率為95.92%，10年累積生存率為91.56%。

圖1　三組患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)曲線

圖2　三組患者術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)曲線

經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)表明三組患者術(shù)后生存情況具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=45.102，P=0.000)。三組間兩兩比較，單側(cè)腺葉切除組術(shù)后累積生存率顯著低于全甲狀腺切除組(χ2=38.564，P=0.000)和全甲狀腺切除+預(yù)防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)(χ2=16.981，P=0.000)，后兩組之間差異無顯著性(χ2=0.006，P=0.937)。

2.5影響DTC術(shù)后死亡率的因素

以術(shù)后10年累積生存率為因變量，針對(duì)手術(shù)方式、年齡、性別、臨床分期、病理類型及并發(fā)癥等6個(gè)自變量，當(dāng)選入變量P≤0.05，剔除變量P>0.10時(shí)，先作單因素COX回歸分析，篩選出手術(shù)方式、性別、年齡、病理類型及并發(fā)癥等5個(gè)是影響預(yù)后的單因素。再將上述5個(gè)因素納入COX全變量模型作多因素回歸分析，結(jié)果表明：年齡≥45歲者危險(xiǎn)性高；濾泡狀癌較乳頭狀癌危險(xiǎn)性高；術(shù)后并發(fā)癥是危險(xiǎn)因素；性別不影響預(yù)后；DTC患者行全甲狀腺切除術(shù)(或加預(yù)防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃)可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，見表3。

表3　影響DTC患者術(shù)后死亡率的危險(xiǎn)因素

注：*表示具有顯著性差異，且P<0.05；#表示具有顯著性差異，且P<0.01。

3討論

一般情況下，分化型甲狀腺癌(DTC)病程進(jìn)展較慢，經(jīng)合理治療后常可獲得較長(zhǎng)的生存期。目前認(rèn)為手術(shù)切除是DTC的首選治療方案，初次手術(shù)尤為重要，合理的手術(shù)方式可減少術(shù)后近期并發(fā)癥，同時(shí)有效降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率及死亡率。國(guó)內(nèi)針對(duì)不同期別DTC的手術(shù)治療規(guī)范尚未達(dá)成共識(shí)，在Ⅰ～Ⅲ期DTC的手術(shù)切除范圍方面爭(zhēng)議較多，出現(xiàn)了針對(duì)同一期別的DTC多種手術(shù)方式并行的局面。目前常見的手術(shù)方式有3類：?jiǎn)蝹?cè)甲狀腺葉切除術(shù)(或加峽部切除)；全甲狀腺切除術(shù)；全甲狀腺切除+預(yù)防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。本題通過對(duì)232例DTC經(jīng)初次手術(shù)治療的患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)10年的術(shù)后隨訪，利用生存分析的方法從近期并發(fā)癥、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)等三個(gè)方面比較上述3種術(shù)式的療效，評(píng)價(jià)不同術(shù)式的優(yōu)缺點(diǎn)，旨在為合理選擇手術(shù)方式提供參考依據(jù)。

3.1手術(shù)方式與術(shù)后并發(fā)癥

目前歐美專家大多主張行(雙側(cè))全甲狀腺切除術(shù)[2]，支持證據(jù)主要包括：①約30%的DTC為多灶性或伴有腺內(nèi)播散，全甲狀腺切除可減少癌灶殘留，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率；②(雙側(cè))全甲狀腺切除術(shù)后便于I131治療，能降低 I131治療劑量及不良反應(yīng)，提高療效，尤其適合于伴有淋巴轉(zhuǎn)移的中晚期患者。國(guó)內(nèi)學(xué)者難以接受對(duì)所有DTC患者均行全甲狀腺切除術(shù)，主要顧慮在于全甲狀腺切除增加了手術(shù)難度，使得術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相應(yīng)升高，影響術(shù)后生活質(zhì)量。Giordano等[3]基于大樣本量臨床研究報(bào)道DTC行雙側(cè)淋巴結(jié)清掃會(huì)增加短暫或永久性甲狀旁腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。本題三組DTC患者(共232例)術(shù)后并發(fā)癥總體發(fā)生率為6.47%(共15例)，其中單側(cè)喉返神經(jīng)損傷5例(2.16%)，喉上神經(jīng)損傷3例(1.29%)，甲狀旁腺損傷3例(1.29%)，術(shù)后出血4例(1.72%)，均高于劉春萍等報(bào)道的430例DTC全甲狀腺切除術(shù)后并發(fā)癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(分別為3.25%，1.16%，0.69%，0.47%，0.69%)[4]。表明術(shù)后并發(fā)癥可能更多的與術(shù)者操作技巧相關(guān)，但不能排除可能是由于樣本量的差距造成的偏差。此外，本研究顯示全甲狀腺切除加頸淋巴清掃術(shù)后24 h內(nèi)出血發(fā)生率顯著高于單側(cè)腺葉切除組及全甲狀腺切除，其他并發(fā)癥無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故我們建議在行頸淋巴清掃時(shí)應(yīng)更加重視潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)。

3.2手術(shù)切除范圍與術(shù)后復(fù)發(fā)、死亡風(fēng)險(xiǎn)

DTC患者初次手術(shù)治療時(shí)甲狀腺體切除范圍存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)學(xué)者劉嘉等[5]經(jīng)術(shù)后病理分析發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌中雙側(cè)腺葉同時(shí)存在癌灶的比例高達(dá)31.2%(69/221)，全甲狀腺切除術(shù)可減少對(duì)側(cè)腺葉癌灶殘留。Duren等[6]對(duì)1 000例DTC病例進(jìn)行分析后認(rèn)為：全甲狀腺切除者術(shù)后20年生存率顯著高于單側(cè)腺葉切除者(92% vs 85%,P<0.01)。Bilimoria等[7]基于對(duì)52 173例DTC的研究報(bào)道：全甲狀腺切除術(shù)后復(fù)發(fā)率 (P=0.05)和死亡率(P=0.04)均低于與單側(cè)腺葉切除組。但Vaisman等[8]研究認(rèn)為甲狀腺體切除范圍對(duì)DTC患者(尤其是對(duì)于低?；颊?的預(yù)后無顯著影響。本研究結(jié)果表明，全甲狀腺切除患者術(shù)后10年內(nèi)累積復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著低于(單側(cè))腺葉切除者，建議DTC患者行全甲狀腺切除治療。

對(duì)于Ⅰ～Ⅲ期DTC患者初次手術(shù)治療時(shí)是否應(yīng)常規(guī)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)清掃問題一直存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)劉嘉等[5]經(jīng)術(shù)后病理分析發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭癌患者頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例達(dá)43.0%(95/221)。國(guó)外Sipos等[9-10]報(bào)道DTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)20%～80%。故有觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)常規(guī)行預(yù)防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，支持依據(jù)包括：①頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能影響預(yù)后，且再次手術(shù)時(shí)由于瘢痕粘連及周圍侵潤(rùn)可能增加手術(shù)損傷風(fēng)險(xiǎn)；②此外，清掃頸淋巴結(jié)有助于臨床病理分期，指導(dǎo)后續(xù)治療。但多數(shù)學(xué)者不推薦常規(guī)行頸部淋巴結(jié)清掃，理由如下：①DTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率雖高，但其中僅有15%復(fù)發(fā)，且經(jīng)再次手術(shù)切除后不影響遠(yuǎn)期生存率[11]；②頸淋巴結(jié)清掃會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[3]，影響術(shù)后生存質(zhì)量；③另有文獻(xiàn)報(bào)道是否存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不影響DTC患者的預(yù)后[12]。本研究結(jié)論與后者一致，故不支持常規(guī)行預(yù)防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

本研究經(jīng)過平均(90.0±22.5)個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，全甲狀腺切除術(shù)后累積復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯低于單側(cè)腺葉切除術(shù)式，但行預(yù)防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃并未進(jìn)一步改善術(shù)后無瘤生存率及總體生存率。因此，我們認(rèn)為全甲狀腺切除術(shù)是Ⅰ～Ⅲ期DTC 患者最為合理的手術(shù)方案，預(yù)防性頸淋巴結(jié)清掃不能改善預(yù)后，還會(huì)增加術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。

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(編輯：吳小紅)