術(shù)前血清C反應(yīng)蛋白對(duì)骨癌感染患者生存率的預(yù)測(cè)價(jià)值

宣善俊徐長(zhǎng)玉應(yīng)蘇瑾

作者單位:353000 解放軍第九二醫(yī)院

【摘要】目的探討術(shù)前血清C反應(yīng)蛋白作為骨癌感染患者生存率預(yù)測(cè)因素的價(jià)值。方法回顧性分析79例接受手術(shù)切除的高度惡性骨肉瘤患者術(shù)前血清CRP水平和生存資料。結(jié)果79例患者的術(shù)前血清CRP水平平均為(0.53±1.27)mg/dl。因病死亡患者CRP水平(1.09 mg/dl±2.02 mg/dl)，顯著高于生存患者(0.32 mg/dl±0.75 mg/dl),P=0.015。術(shù)前CRP水平與生存率(Pearson相關(guān)系數(shù)=-0.25，P=0.026)和組織學(xué)亞型(Pearson相關(guān)系數(shù)=-0.42，P<0.001)顯著相關(guān)，而與性別、年齡、病理反應(yīng)、腫瘤大小或轉(zhuǎn)移性疾病無(wú)關(guān)。單變量和多變量生存分析，年齡、化療反應(yīng)、血清CRP均與疾病特異性生存率相關(guān)。CRP水平超過(guò)1 mg/dl的患者疾病特異性5年生存率為36.7%，低于正常CRP患者的5年生存率73.8%(P=0.020)。感染與疾病特異性生存無(wú)相關(guān)性。術(shù)前血清CRP水平與術(shù)后感染或深部假肢感染無(wú)相關(guān)性。結(jié)論術(shù)前血清CRP似乎是骨肉瘤患者生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

【關(guān)鍵詞】術(shù)前血清CRP；骨肉瘤；感染；生存率

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.041

中圖分類號(hào)：R738.1

收稿日期(2015-03-04修回日期 2015-06-10)

Predictive Value of Preoperative Serum CRP in Survival in Osteosarcoma Patients

with Infection

XUANShanjun,XUChangyu,YINGSujing.The92ndHospitalofPLA,Nanping,353000

Abstract【】ObjectiveTo study the predictive value of preoperative serum CRP in survival in osteosarcoma patients with infection.MethodsPreoperative serum CRP levels and survival of 79 cases of high grade osteosarcoma treated with resection were retrospectively analyzed.ResultsThe mean preoperative serum CRP level of all 79 patients was 0.53 mg/dl (SD,1.27 mg/dl).Patients died of their underlying disease had significantly higher CRP levels compared with patients survived throughout the follow-up period (1.09 mg/dl±2.02 mg/dl versus 0.32 mg/dl±0.75 mg/dl,respectively;P=0.015).CRP levels were significantly correlated with survival (Pearson's correlation coefficient=-0.25;P=0.026)and histological subtype (Pearson's correlation coefficient=-0.42;P<0.001),but not with sex,age,histological response,tumor size or metastatic disease.Univariate and multivariate survival analysis showed that age,response to chemotherapy and serum CRP were associated with disease-specific survival.Patients with a CRP level over 1 mg/dl had a significantly lower 5-year disease-specific survival of 36.7% compared with 73.8% in patients with normal CRP values (P=0.020).Infection was not correlated with disease-specific survival.Preoperative serum CRP levels were not correlated with postoperative infection or deep prosthetic infection.ConclusionPreoperative serum CRP seems to be an independent predictor of survival in patients with high-grade osteosarcoma.Further studies are needed on a large-scale basis.

【Key words】Preoperative serum CRP;Osteosarcoma;Infection;Survival

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1563～1566)

骨肉瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性骨腫瘤，標(biāo)準(zhǔn)療法包括新輔助多藥化療、手術(shù)切除和輔助化療[1]。C-反應(yīng)蛋白(CRP)，急性期蛋白，作為炎癥因子主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生。因此，檢測(cè)循環(huán)血清CRP是臨床常規(guī)確診炎癥疾病的重要方法。術(shù)前CRP水平升高已與圍術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥和術(shù)后感染相關(guān)聯(lián)[2]。此外，術(shù)前血清CRP水平與許多癌癥整體生存率密切相關(guān)。本研究分析術(shù)前血清C反應(yīng)蛋白作為骨癌感染患者生存率預(yù)測(cè)因素的價(jià)值。報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析79例骨肉瘤患者的術(shù)前血清CRP水平和生存資料。37例女性和42例男性?；颊咂骄挲g18歲(中位數(shù)16歲;范圍6～50歲)。腫瘤分布：股骨42例，脛骨20例，肱骨7例和其他骨頭10例。腫瘤平均大小為10.6 cm(范圍1.0～27.5 cm)。所有診斷由病理活檢確認(rèn)。所有患者通過(guò)多模式治療，包括根據(jù)COSS-96標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行廣泛腫瘤切除和(新)輔助化療(66例，83.5%)，EURAMOS-標(biāo)準(zhǔn)(7例，8.9%)或其他標(biāo)準(zhǔn)(6例，7.6%)。59例(74.7%)進(jìn)行手術(shù)切除和內(nèi)置假體重建，14例(17.7%)進(jìn)行手術(shù)切除無(wú)生物重建，5例(6.3%)進(jìn)行了手術(shù)切除，再植或旋轉(zhuǎn)成形術(shù)，1例(1.3%)截肢。77例(97.5%)切緣較寬，2例切緣較窄(2.5%)。組織腫瘤亞型包括傳統(tǒng)骨肉瘤73例，毛細(xì)血管擴(kuò)張型骨肉瘤4例，高惡性骨旁骨肉瘤2例。術(shù)后切除腫瘤按照Salzer-Kuntschik系統(tǒng)評(píng)估病理學(xué)腫瘤壞死率反應(yīng)的化療效果。1～3級(jí)為效果良好,23例，29.1%；4～6級(jí)為效果差56例，70.9%。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療期間攝入尼古丁或有心血管疾病史；由此所伴隨的感染患者； 60歲以上患者；軟組織骨肉瘤患者。

1.2隨訪

術(shù)后隨訪行臨床和影像學(xué)檢查。臨床和影像學(xué)檢查腫瘤部位，胸/腹部電腦斷層掃描每4個(gè)月持續(xù)3年，以及每年锝骨掃描。

1.3CRP

腫瘤切除前，靜脈穿刺獲得患者血液樣本。CRP的測(cè)量根據(jù)制造商的說(shuō)明，采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁試驗(yàn)進(jìn)行。設(shè)置正常靈敏度變異系數(shù)1.65～3.79%，覆蓋血清CRP水平范圍為0.02～45 mg/dl。血清CRP水平<1 mg/dl視為正常。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。CRP值表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)。數(shù)值比較采用t檢驗(yàn)，Pearson相關(guān)系數(shù)評(píng)估相關(guān)性。對(duì)人口統(tǒng)計(jì)(性別和年齡)，手術(shù)(內(nèi)置假體或其他重建)和臨床病理變量(血清CRP級(jí)，化療反應(yīng)，組織學(xué)亞型，腫瘤大小，手術(shù)后感染，轉(zhuǎn)移性疾病和疾病的死亡)進(jìn)行分析。年齡、腫瘤大小和血清CRP水平被視為連續(xù)變量;所有其他協(xié)變量建模為分類變量。采用Kaplan-Meier法估計(jì)生存時(shí)間。對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)生存函數(shù)之間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。界標(biāo)分析控制混淆因素。Cox回歸模型單因素和多因素分析。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

30例(38.0%)術(shù)后12個(gè)月發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病(中位數(shù)10個(gè)月;范圍：1～44個(gè)月)。26例(32.9%)在確診24個(gè)月內(nèi)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病。22例(27.8%)術(shù)后21個(gè)月死于潛在疾病(中位數(shù)17個(gè)月;范圍：1～60個(gè)月)。整個(gè)隨訪期內(nèi)無(wú)并發(fā)致命事件。所有患者的疾病特異性生存率2年為81.0%，5年為67.5%。

2.1CRP和生存率

79例患者的術(shù)前平均血清CRP水平為(0.53±1.27)mg/dl。14例(17.1%)術(shù)前血清CRP水平高于1 mg/dl，范圍為1.20～8.50 mg/dl。患者特征和相應(yīng)的CRP水平見(jiàn)表1。因病死亡患者CRP水平(1.09±0.02 mg/dl)顯著高于生存患者(0.32±0.75) mg/dl,P=0.015。另外，毛細(xì)血管擴(kuò)張型或高惡性骨旁骨肉瘤CRP水平顯著高于常規(guī)亞型(2.40±3.31 mg/dl，0.38±0.82 mg/dl;P<0.001)。CRP水平與生存率(Pearson相關(guān)系數(shù)=-0.25，P=0.026)和組織學(xué)亞型(Pearson相關(guān)系數(shù)=-0.42，P<0.001)顯著相關(guān)，而與性別、年齡、病理反應(yīng)、腫瘤大小或轉(zhuǎn)移性疾病無(wú)關(guān)。單變量和多變量生存分析，年齡、化療反應(yīng)、血清CRP均與疾病特異性生存率相關(guān)。多變量Cox回歸模型分析以上因素，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表2。術(shù)前血清CRP水平超過(guò)1 mg/dl患者疾病特異性2年生存率為64.2%，正常CRP患者疾病特異性2年生存率為84.6%(P=0.020)。疾病特異性5年生存率分別為36.7%和73.8%，見(jiàn)圖1。

表1　高惡性骨肉瘤術(shù)前血清CRP水平( ± s)

表1　高惡性骨肉瘤術(shù)前血清CRP水平( ± s)

變量 病例術(shù)前血清CRP水平/(mg·dl-1)P性別 男420.42±0.94 女370.66±1.570.417年齡/歲 ≤40740.55±1.31 >4050.19±0.270.545術(shù)后感染 是130.25±0.90 否660.59±1.330.395化療組織學(xué)反應(yīng) 是230.37±0.80 否560.60±1.420.478腫瘤大小/cm ≤10460.50±1.01 >10330.58±1.590.778組織學(xué)亞型 傳統(tǒng)730.38±0.82 其他62.40±3.31<0.001轉(zhuǎn)移性疾病 有300.81±1.78 無(wú)490.36±0.800.132因病死亡 有221.09±2.02 無(wú)570.32±0.750.015

表2　高惡性骨肉瘤特異性生存率的單因素和多因素分析

圖1　CRP和生存率

2.2感染和生存率

13例(16.5%)手術(shù)后17個(gè)月出現(xiàn)感染(中位數(shù)8個(gè)月;范圍：1～53個(gè)月)。感染只發(fā)生在內(nèi)置假體重建患者。感染患者疾病特異性2年和5年生存率分別為84.6%和59.8%，未感染患者疾病特異性2年和5年生存率分別為80.3%和和69.5%(P=0.600)。界標(biāo)分析，排除22例(27.8%)，因?yàn)榛颊咝g(shù)后12個(gè)月出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病或手術(shù)后感染超過(guò)1年。界標(biāo)分析未發(fā)現(xiàn)疾病特異性生存率存在顯著差異。感染患者疾病特異性2年和5年生存率分別為100.0%和75.0%，未感染患者疾病特異性2年和5年生存率分別為96.2%和和82.5%(P=0.740)，見(jiàn)圖2。

圖2　感染和生存率

2.3CRP和感染

CRP水平對(duì)無(wú)感染生存率沒(méi)有顯著影響。術(shù)前血清CRP水平超過(guò)1 mg/dl的患者2年無(wú)感染生存率為100%，5年無(wú)感染生存率為88.9%；正常CRP患者2年無(wú)感染生存率為87.5%，5年無(wú)感染生存率為73.9%(P=0.368)。

2.4內(nèi)置假體重建

對(duì)59例內(nèi)置假體重建進(jìn)行亞組分析。深部感染與非深部感染患者的術(shù)前血清CRP水平無(wú)顯著差異(P=0.530)。感染對(duì)內(nèi)置假體重建患者的疾病特異性生存率無(wú)顯著影響(P=0.471)。術(shù)前血清CRP水平超過(guò)1 mg/dl的患者2年疾病特異性生存率為70.0%，5年疾病特異性生存率為37.3%；正常CRP患者2年疾病特異性生存率為85.7%，5年疾病特異性生存率為74.8%(P=0.368)。因病死亡患者CRP水平顯著高于生存患者(0.80 mg/dl±1.32 mg/dl vs 0.24 mg/dl±0.64 mg/dl;P=0.034)。

3討論

本研究尚屬首次嘗試識(shí)別CRP作為高惡性骨肉瘤患者的預(yù)后因素。我們已經(jīng)能夠證明，腫瘤切除之前的術(shù)前血清CRP水平與疾病特異性生存率相關(guān)，即患者的CRP水平高于1 mg/dl的生存期顯著惡化[3]。此外，我們研究感染對(duì)生存率的影響，但未能確定顯著的相關(guān)性。

本研究?jī)?yōu)勢(shì)在于，不僅研究CRP和存活之間的相關(guān)性，而且研究CRP和術(shù)后感染之間以及感染和生存率之間的相關(guān)性[4]。最后，由于回顧性設(shè)計(jì)，我們也無(wú)法評(píng)估其他急性期蛋白的預(yù)后相關(guān)性。手術(shù)治療前CRP水平升高可以預(yù)測(cè)生存率的事實(shí)提出了這樣一個(gè)問(wèn)題，即CRP是否可以作為化療之前和化療期間的一個(gè)潛在的監(jiān)視工具，用于監(jiān)視腫瘤活動(dòng)，并鼓勵(lì)我們進(jìn)一步研究活檢前CRP及其他急性期蛋白如纖維蛋白原水平[5]。當(dāng)然這項(xiàng)研究有局限性。首先，這是一個(gè)回顧性，單中心的分析。骨肉瘤是一種罕見(jiàn)的疾病，評(píng)價(jià)影響長(zhǎng)期結(jié)果的預(yù)后因素極其重要[6]。其次，本研究樣本量小,只有79例。第三，我們只研究了腫瘤切除術(shù)前CRP水平，而不是開(kāi)始化療前。我們無(wú)法從這些結(jié)果得出任何結(jié)論有關(guān)CRP作為新輔助治療前的預(yù)測(cè)因素。

許多研究調(diào)查骨肉瘤人口，臨床，血清學(xué)特征和分子標(biāo)記物[7]。各種不常見(jiàn)的臨床因素，如疾病發(fā)作，相對(duì)腫瘤負(fù)荷，跳躍性病變，腫瘤模式，腫瘤壞死率和(或)化療下的腫瘤體積均顯示與預(yù)后相關(guān)，而其他因素如病理性骨折仍然存在爭(zhēng)議。但是此類許多因素進(jìn)行大隊(duì)列分析或匯總數(shù)據(jù)研究時(shí)，都失去了意義[8]。

CRP水平的升高已經(jīng)成為各種人類惡性腫瘤的預(yù)后因子，例如胃癌、食管癌、卵巢癌等。癌癥患者相比健康患者具有更高水平的CRP，體現(xiàn)癌變宿主防御表達(dá)或伴癌綜合征。一些研究表明惡性腫瘤與炎性疾病緊密相關(guān)[9]。

本研究中，骨肉瘤死亡患者具有更高水平的術(shù)前CRP。此系列的所有患者死于轉(zhuǎn)移性疾病，并有向更高水平轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)，可能是因?yàn)镃RP與腫瘤的侵襲性行為有關(guān)?；煙o(wú)效患者CRP水平也較高，但無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。CRP水平與腫瘤大小無(wú)相關(guān)性。因此，目前還不清楚，CRP升高是否因?yàn)槟[瘤侵襲性，或者因?yàn)樗拗骶植垦仔苑磻?yīng)的結(jié)果。毛細(xì)血管擴(kuò)張型骨肉瘤和高惡性骨旁骨肉瘤患者CRP水平高于常規(guī)組織學(xué)亞型，但亞型對(duì)生存沒(méi)有影響。術(shù)后感染也顯示出骨肉瘤患者預(yù)后價(jià)值。一項(xiàng)412例骨肉瘤研究表明，感染患者10年生存率為85%，未感染患者10年生存率62%[10]。我們的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)感染顯著影響生存率。

總之，術(shù)前血清CRP似乎是高惡性骨肉瘤患者生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。CRP水平不能預(yù)測(cè)術(shù)后感染或深度假肢感染的生存情況。感染對(duì)生存的影響尚不清楚，還需大規(guī)模研究進(jìn)一步證實(shí)。

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(編輯：甘艷)