芪膠升白膠囊對惡性消化道腫瘤化療后骨髓抑制及免疫狀態(tài)的影響

謝菁劉泉吳靈芝

作者單位:215006 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院(謝菁，吳靈芝)；215129 蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院(劉泉)

【摘要】目的觀察芪膠升白膠囊對惡性消化道腫瘤化療后骨髓抑制及免疫狀態(tài)的影響。方法將140例患者隨機編為兩組，治療組(化療+芪膠升白膠囊)，72例；對照組(單純化療組)68例。比較化療前后兩組患者生活質(zhì)量、骨髓抑制、血淋巴細胞百分比、血Th1和Th2類細胞因子表達水平。結(jié)果治療組生活質(zhì)量提高率37.5%，對照組20.6%，P<0.05；治療組化療后Ⅱ度以上骨髓抑制發(fā)生率低于對照組(P<0.05)；治療組化療后淋巴細胞百分含量及比值較對照組增高明顯(P<0.05)。治療后Th1類細胞因子表達水平狀況分析，治療組高于本組治療前及對照組化療后的表達水平(P<0.05)；治療后，治療組Th2類細胞因子的表達水平明顯低于治療前及對照組化療后(P<0.05)。結(jié)論芪膠升白膠囊可提高患者生活質(zhì)量，降低化療所產(chǎn)生的骨髓毒性，起到改善患者細胞免疫狀態(tài)的作用。

【關(guān)鍵詞】惡性腫瘤；芪膠升白膠囊；骨髓抑制；細胞因子；免疫功能

通訊作者：吳靈芝

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.011

中圖分類號：R73-36

收稿日期(2014-11-18修回日期 2015-07-10)

Effect of Qijiaoshenbai Capsule on Bone Marrow Suppression and Immune State of Malignant Gastrointestinal Tumor after Chemotherapy

XIEJing,LIUQuan,WULingzhi.TheFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou,215006

Abstract【】ObjectiveTo observe the effect of Qijiaoshenbai capsule on bone marrow suppression and immune state of malignant gastrointestinal tumor after chemotherapy.Methods140 patients were randomly divided into 2 groups,the treatment group (chemotherapy and Qijiaoshenbai capsules),72 cases;the control group (chemotherapy ),68 cases.Living quality of patients,bone marrow suppression,the percentage of blood lymphocytes,and the expression levels of plasma Th1、Th2 type cytokines of the 2 groups before and after chemotherapy were compared.ResultsThe improvement of living quality of the treatment group was 37.5%,and 20.6% in the control group,P<0.05;bone marrow suppression rate overⅡ degree in the treatment group was lower than that of the control group after chemotherapy(P-values<0.05);the lymphocyte percentage and ratio of the treatment group increased significantly compared with the control group after chemotherapy(P<0.05).The expression level of plasma Th1 type cytokines in the treatment group after treatment were higher than before treatment,and was higher than that of the control group after chemotherapy(P<0.05);The expression level of plasma Th2 type cytokines in the treatment group after treatment were significantly lower than before treatment,and was lower than that of the control group after chemotherapy(P<0.05).ConclusionQijiaoshenbai capsule can efficiently enhance the living quality of patients,reduce the toxicity of bone marrow after chemotherapy,and improve the cellular immune state of patients.

【Key words】Malignant tumor;Qijiaoshenbai capsule;Bone marrow suppression;Cytokines;Immune state

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1462～1465)

化療是惡性腫瘤的重要治療策略，骨髓抑制是化療最常見的主要限制性毒性反應(yīng)，骨髓抑制發(fā)生之后，則會造成感染、出血等一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重還會有生命危險，甚至出現(xiàn)死亡。而腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)，張瑞萍等[1]研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者存在免疫功能紊亂，其外周血中抗腫瘤免疫細胞CD3+、CD4+均顯著低于健康人，且存在Th1向Th2飄移，如何維持免疫細胞的平衡以及促使Th2向Th1逆轉(zhuǎn)對重建機體的抗腫瘤免疫功能有重要意義。為此，本研究收集惡性消化道腫瘤化療中使用芪膠升白膠囊的病例，觀察它在預(yù)防以及減輕骨髓毒性方面的作用，研究其對患者的免疫狀態(tài)所產(chǎn)生的影響。

1資料與方法

1.1病例選擇

選擇在2012年1月- 2013年7月到我院腫瘤內(nèi)科進行治療的140例惡性消化道腫瘤患者，隨機將這些患者分做兩組。使用芪膠升白膠囊+化療的患者72例(治療組)，年齡40～81歲，平均年齡(60.5±4.2)歲；男性48例，女性24例；其中胃癌32例，食管癌12例，腸癌28例。對照組(單純化療組)68例，年齡36～78歲，平均年齡(57±3.5)歲，男性42例，女性26例；其中胃癌31例，食管癌10例，腸癌27例。兩組在性別、年齡、疾病分類、疾病不同階段以及化療治療方法上，比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。所有惡性腫瘤病例均經(jīng)病理學(xué)、細胞學(xué)檢查確診，心臟、肝臟、腎臟功能正常，卡氏評分>60分，預(yù)計生存期>3個月。

1.2治療方法

兩組都采用XELOX或FOLFOX方案。每例連續(xù)化療6個療程。治療組患者不僅化療，還另外服用貴陽德昌祥藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的芪膠升白膠囊(產(chǎn)品主要成分為當(dāng)歸、阿膠、苦參、黃芪、血人參、大棗、淫羊藿)，一次4粒，一天服用3次，初次化療后給予患者服用，以3周為1個療程。對照組僅化療。6個療程后觀察療效。所有患者化療期間輔助使用5-HT3 受體阻滯劑來止嘔，如粒細胞下降>Ⅰ級，給予G-CSF 治療，血小板與紅細胞≥Ⅲ級抑制的情況下予以IL-11治療和成分輸血。1個療程3周，全部患者化療時間為6個周期，服用芪膠升白膠囊時間與上相同，化療過程中正常服用藥品。

1.3測評方法

用Karnofsky對患者評分，治療前后均以10分作為分界標(biāo)準(zhǔn)，>10分為提高，<10分表示降低，評分變化幅度在10分內(nèi)表示穩(wěn)定。參照世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物常見不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，將不良反應(yīng)分為0～Ⅳ度[2]。首次及第5次化療前復(fù)查血常規(guī)，記錄中性粒細胞、白細胞、血紅蛋白和血小板的狀況，比較治療組與對照組血象和生活質(zhì)量狀況。同時行細胞因子檢測：在清晨空腹時抽取患者肘部靜脈血液5ml，流式細胞儀檢測T輔助/誘導(dǎo)細胞亞群(CD3+CD4+，簡稱為CD4)及T抑制/細胞毒性細胞亞群(CD3+CD8+，簡稱為CD8)淋巴細胞百分含量，對Th1類細胞因子(IFN-r、TNF-a)和Th2類細胞因子(IL-4、IL-10)的表達水平采用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)進行檢測。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

2結(jié)果

2.1化療完成率

治療組化療完成率達到100.0%(72/72)，對照組達到88.2%(60/68)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2骨髓毒性比較

化療前兩組患者白細胞(WBC)、中性粒細胞(N)、血小板(Plt)和血紅蛋白(Hb)水平比較均無明顯差異，見表1?；熀笾委熃MⅠ度骨髓毒性22例、Ⅱ度13例、(Ⅲ+Ⅳ)度3例，總發(fā)生率為52.8%，Ⅱ度以上發(fā)生率為22.2%；對照組骨髓毒性Ⅰ度25例、Ⅱ度14例、(Ⅲ+Ⅳ)度9例，總發(fā)生率為70.6%，Ⅱ度以上發(fā)生率達33.8%；總發(fā)生率兩組差異不大，但Ⅱ度以上發(fā)生率，治療組更低，見表1。

表1　兩組化療前后血像比較( ± s)

表1　兩組化療前后血像比較( ± s)

組別WBC(×109/L)N(×109/L)Hb(g/L)PLT(×109/L)治療組 化療前4.37±1.232.58±1.12109±10168±42 化療后4.11±1.092.37±1.06102±8163±36對照組 化療前4.28±1.082.47±1.14106±11176±36 化療后2.31±0.98*1.79±0.87*90±58*133±24*

注：治療組與對照組化療后比較，*為P<0.05。

2.3生活質(zhì)量

化療后治療組Karnofsky評分27例(37.5%)升高、38例穩(wěn)定、7例下降，對照組化療后14例(20.6%)升高、42例穩(wěn)定、12例下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，P均<0.05；見表2。

表2　兩組情況比較/例

2.4血淋巴細胞百分含量比較

治療組及對照組同組患者化療后外周血中CD4(CD3+CD4+)、CD8(CD3+CD8+)淋巴細胞百分含量以及CD4/CD8的比值均較化療前明顯下降。但對照組與治療組化療后比較，對照組淋巴細胞百分含量下降明顯，兩組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3　兩組血淋巴細胞百分含量及比值比較( ± s，%)

表3　兩組血淋巴細胞百分含量及比值比較( ± s，%)

組別CD3+CD4+CD3+CD8+CD4/CD8治療組 化療前32.25±5.1625.08±4.341.31 化療后28.23±4.2421.65±3.380.87對照組 化療前31.36±3.9626.10±4.281.23 化療后23.51±3.08*17.09±3.25*0.72*

注：*為治療組與對照組化療后比較，P<0.05。

2.5細胞因子表達水平比較

與化療前相比，治療組化療后Th1類細胞因子表達水平更高，比對照組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；化療后治療組Th2類細胞因子(IL-4、IL-10)表達水平低于化療前，也低于對照組的，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，見表4。

表4　兩組治療前后細胞因子表達水平比較( ± s，pg/ml)

表4　兩組治療前后細胞因子表達水平比較( ± s，pg/ml)

組別IFN-rTNF-aIL-4IL-10治療組 化療前15.8±3.43.6±0.88.3±1.95.3±1.2 化療后18.7±3.7△4.8±0.9△6.2±1.4△4.0±0.8△對照組 化療前15.6±3.33.5±0.98.5±1.785.5±0.9 化療后16.8±3.5*3.8±1.0*7.8±1.2*5.2±1.0*

注：△為治療組內(nèi)化療前后比較，P<0.05；*為與對照組化療后比較，P<0.05。

3討論

在惡性腫瘤的治療中，化療是非常有效的方法之一，隨著化療劑量的增加，副作用也相應(yīng)增加，最常見的劑量限制性毒性是骨髓抑制，常表現(xiàn)為白細胞減少癥，嚴(yán)重時全血降低，由于此項毒副作用使得臨床醫(yī)師對化療藥物的使用劑量受到明顯限制，拖延了化療療程，嚴(yán)重影響惡性腫瘤的療效。因此及時有效的預(yù)防和治療骨髓抑制，對有無必要繼續(xù)化療腫瘤患者，延長患者生命期限，提高生活質(zhì)量狀況都有重要意義。

芪膠升白膠囊由苗族根據(jù)民間經(jīng)驗方進行提煉精制而成，其成分主要為由阿膠、大棗、血人參、苦參、淫羊藿、當(dāng)歸、黃芪，其中阿膠滋陰補血，大棗養(yǎng)血益氣，黃芪益氣固表、健脾補中，血人參補虛滋陰，淫羊藿增強免疫力、補腎助陽，苦參清熱燥濕、抗炎抗腫瘤，黃芪當(dāng)歸二藥合用取益氣養(yǎng)血之功，系當(dāng)歸補血湯之方意。國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)已經(jīng)證實黃芪具有抗腫瘤作用，它能顯著降低化療藥物的毒性，被當(dāng)作一種有效的免疫調(diào)節(jié)劑使用[3]。茅蘇萍等[4]研究發(fā)現(xiàn)黃芪不僅有提高腫瘤患者Th1細胞因子的作用，同時還有降低患者Th2細胞因子的作用，從而使得Th1/Th2細胞因子逐漸恢復(fù)平衡狀態(tài)。人參皂甙[5]能使腫瘤放療患者外周血Th1/Th2向免疫增強的方向漂移。人參、黃芪連用可以保護骨髓，促進造血細胞更好的分化、增殖，升高白細胞、紅細胞與血小板，增加吞噬細胞的吞噬功能[6]。人參總皂苷與黃芪多糖連用可以增強小鼠免疫功能、促進正常人外周血T細胞增殖，有一定的協(xié)同作用[7]。這兩者與當(dāng)歸、阿膠合用能提高巨噬細胞的吞噬能力、促進健康人淋巴細胞轉(zhuǎn)化作用，還有保護骨髓、抗輻射，激活造血的功能。以上藥物合用，通過益氣養(yǎng)血、補氣生血，促進骨髓紅系造血，減輕化療引起的免疫抑制和骨髓抑制，增強機體殺滅癌細胞的能力，使腫瘤病人免疫功能恢復(fù)。芪膠升白膠囊具有補氣、養(yǎng)血、滋陰、助陽作用，系扶正培本類中藥，而此類藥物能促使機體免疫系統(tǒng)清除癌細胞，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[8]，可催化釋放大量的細胞因子，增強機體免疫力，誘導(dǎo)淋巴細胞轉(zhuǎn)化，在運動中殺滅發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌細胞[9]，有類似生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的作用。本研究表明，使用芪膠升白膠囊有助于提高患者的生活質(zhì)量。使用芪膠升白膠囊治療后，治療組化療后白細胞(WBC)、中性粒細胞(N)、血小板(Plt)和血紅蛋白(Hb)均較對照組明顯升高，且發(fā)生Ⅱ度以上骨髓抑制者明顯低于對照組，表明其具有保護骨髓細胞，促進骨髓造血，從而升高血象。同時，治療組化療后淋巴細胞百分含量及相關(guān)比值較對照組顯著增多，表明芪膠升白膠囊有利于增多淋巴細胞，使淋巴細胞更多獲得自保能力，對抗化療引發(fā)的凋亡[10]，提高患者免疫功能的作用，同時因腫瘤患者的細胞免疫功能處于免疫抑制狀態(tài)，芪膠升白膠囊能增強患者識別和殺傷突變細胞的能力，抑制腫瘤的生長轉(zhuǎn)移[11]。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機體免疫功能關(guān)系密切。作為抑制腫瘤產(chǎn)生、發(fā)展的首道防線，腫瘤原發(fā)病灶局部免疫功能很關(guān)鍵，腫瘤內(nèi)環(huán)境中，癌細胞增殖狀況復(fù)雜，這極易引發(fā)免疫低下或免疫的不應(yīng)答，甚至?xí)谀[瘤局部導(dǎo)致免疫抑制，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸[12]。1986年Mosmann等[13]根據(jù)CD4+T細胞分泌不同細胞因子，首次提出Th細胞分為Th1細胞和Th2細胞。Th1細胞介導(dǎo)細胞免疫，Th2細胞介導(dǎo)體液免疫。Sharma等[14]的研究進一步顯示，Th1細胞分泌的IFN-r具有較強的免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用，IFN-r可以誘導(dǎo)NK細胞，增強抗腫瘤活性，抑制局部腫瘤的生長。如果機體Th1細胞占優(yōu)勢，說明處于良好的抗腫瘤狀態(tài)。Th2細胞分泌的IL-4可使腫瘤組織產(chǎn)生IL-10，抑制APC的功能；IL-4還可借助于抑制IFN-r和IL-2的產(chǎn)生、減少腫瘤細胞抗原的表達、抑制NK細胞的活化等來抑制細胞免疫的抗腫瘤效應(yīng)。正常情況下，Th1/Th2細胞因子處于動態(tài)平衡中，當(dāng)平衡向Th1或Th2中的一方進行轉(zhuǎn)化時，就會產(chǎn)生機體Th1/Th2偏移現(xiàn)象。Th1/Th2偏移在腫瘤產(chǎn)生、發(fā)展、施治和轉(zhuǎn)歸等過程中有重要作用?，F(xiàn)有研究表明Th2細胞因子在多種惡性腫瘤患者體內(nèi)占優(yōu)勢，且Th1/Th2的偏移和腫瘤惡性程度呈正相關(guān)[15]。由于Thl和Th2細胞因子在功能上相互對抗，只有二者保持動態(tài)平衡才可保證機體正常免疫應(yīng)答水平。若發(fā)生Th2免疫漂移，則可導(dǎo)致免疫抑制。既往研究認為，Thl/Th2細胞因子表達異常是導(dǎo)致腫瘤細胞免疫逃避的重要原因[16]。通?？鼓[瘤化療會進一步導(dǎo)致患者免疫抑制，因此對腫瘤患者進行化療的同時，聯(lián)合某些藥物來提高機體Th1細胞因子的表達，抑制Th2細胞因子的表達。從而逆轉(zhuǎn)Thl、Th2失衡，改善患者的免疫耐受和免疫受抑狀態(tài)。本實驗結(jié)果表明，血IFN-r、TNF-a表達水平，在治療后治療組患者上升，這提示Th1表達水平得到增強，而血IL-4、IL-10則降低，這表明Th2表達水平出現(xiàn)降低，由此患者體內(nèi)Th1/Th2失衡比率漸趨于平衡，可促使機體免疫狀態(tài)得以恢復(fù)從而提高殺傷腫瘤細胞的能力。

綜上可知，使用芪膠升白膠囊可以顯著提高患者的生活質(zhì)量，改善患者細胞免疫狀態(tài)，降低化療所引起的骨髓毒性，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，產(chǎn)品療效顯著，值得臨床應(yīng)用推廣。

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(編輯：吳小紅)