林佳，朱如如，趙軍招，王佩玉，肖仕全，金聰聰

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 325015，1.生殖醫(yī)學(xué)中心；2.婦科）

·臨 床 經(jīng) 驗(yàn)·

多囊卵巢綜合征患者促排卵中不同干預(yù)措施預(yù)防卵巢過(guò)度刺激的效果

林佳1，朱如如2，趙軍招1，王佩玉1，肖仕全1，金聰聰1

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 325015，1.生殖醫(yī)學(xué)中心；2.婦科）

目的：探討多囊卵巢綜合征（PCOS）患者在體外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期促排卵中運(yùn)用不同干預(yù)措施預(yù)防卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）的效果。方法：采用回顧性病例對(duì)照研究，將2011年1月至2013年12月本院124例行IVF-ET治療并在超促排卵過(guò)程中出現(xiàn)OHSS傾向的PCOS患者分為3組：改行卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)（IVM）組（n=46），卵泡直徑均≤12 mm時(shí)，停促性腺激素（Gn），注射人絨毛膜促性腺激素（hCG）10 000 IU；hCG提前組（n=41），繼續(xù)促排卵，當(dāng)有1個(gè)卵泡直徑≥16 mm或至少3個(gè)卵泡直徑≥14 mm時(shí)，注射hCG 4 000～6 500 IU；hCG減量組（n=37），繼續(xù)促排卵，當(dāng)至少有1個(gè)卵泡的直徑≥18 mm或2～3個(gè)卵泡的直徑≥16 mm時(shí)，注射hCG 3 000～4 000 IU。比較各組實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、臨床結(jié)局及OHSS發(fā)生率。結(jié)果：改行IVM組總Gn用量及Gn天數(shù)顯著少于其余2組，該組卵子成熟率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率均低于其余2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。hCG提前組的hCG注射日≥14 mm卵泡數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率低于hCG減量組，其余各指標(biāo)2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。改行IVM組無(wú)OHSS發(fā)生，另2組輕、中度OHSS發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組臨床妊娠率、胎兒活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：對(duì)于有OHSS傾向的PCOS患者，在IVF-ET周期促排卵過(guò)程中，可以采用改行IVM方案完全避免OHSS發(fā)生，而提前注射hCG與減量hCG方案均能避免重度OHSS的發(fā)生，在預(yù)防OHSS發(fā)生方面無(wú)明顯差異。

多囊卵巢綜合征；卵巢過(guò)度刺激綜合征；未成熟卵體外培養(yǎng)；hCG減量；限制性促排卵

卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS）是隨著輔助生育技術(shù)的開展，廣泛使用超促排卵藥物而出現(xiàn)的一類十分常見并且危害嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥。臨床以多卵泡發(fā)育、血雌二醇水平升高和卵巢增大為特點(diǎn)，嚴(yán)重者表現(xiàn)為多漿膜腔積液、腎功能衰竭與血管栓塞，甚至危及生命。目前對(duì)于OHSS的治療主要是對(duì)癥處理，仍缺乏特異性有效的治療方法，因此，預(yù)防是關(guān)鍵。多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）作為增加OHSS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[1]，在促排卵進(jìn)行到一定階段時(shí)可表現(xiàn)出OHSS傾向，此刻采取預(yù)防措施至關(guān)重要。本研究將對(duì)PCOS患者在體外受精-胚胎移植（in vitro fertilizationembryo transfer，IVF-ET）促排卵周期中常用的三種干預(yù)措施進(jìn)行療效分析，以期尋求最適合的預(yù)防方案，為臨床促排卵提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2011年1月到2013年12月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行常規(guī)超排卵并出現(xiàn)OHSS傾向的PCOS患者共124個(gè)治療周期。PCOS的診斷按照2003年鹿特丹會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)[2]，排除中重度內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病患者。促排卵方案均為口服避孕藥（oral contraceptive，OC）后長(zhǎng)方案，即從月經(jīng)周期第1～第3天開始口服去氧孕烯炔雌醇片（商品名：媽富隆，荷蘭歐加農(nóng)公司），每天1片，2周后肌注促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）（商品名：達(dá)菲林，法國(guó)博福-益普生制藥有限公司）0.34～0.6 mg，再繼續(xù)服用媽富隆片3～7 d。一般在GnRH-a注射后2～3周垂體達(dá)到去敏狀態(tài)，以促性腺激素（gonadotropin，Gn）75～150 IU啟動(dòng)。OHSS傾向具體表現(xiàn)為：當(dāng)促排卵5～7 d后雙側(cè)卵泡數(shù)目≥30個(gè)，或用藥8～13 d后兩側(cè)卵巢中直徑≤12 mm的卵泡數(shù)目≥20個(gè)。此時(shí)告知患者OHSS風(fēng)險(xiǎn)，知情同意后并根據(jù)患者意愿分為3組：改行未成熟卵體外培養(yǎng)（in vitro maturation，IVM）組，共46個(gè)周期，卵泡直徑均≤12 mm時(shí)，停用Gn，注射人絨毛膜促性腺激素（human chorlonic gonadotropin，hCG）10 000 IU；hCG提前組，共有41個(gè)周期，繼續(xù)促排卵，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，當(dāng)有1個(gè)卵泡≥16 mm或至少3個(gè)卵泡≥14 mm時(shí)，注射hCG 4 000～6 500 IU；hCG減量組，共37個(gè)周期，繼續(xù)促排卵，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，當(dāng)至少有1個(gè)卵泡的直徑≥18 mm或2～3個(gè)卵泡的直徑≥16 mm時(shí)，注射hCG 3 000～4 000 IU。其中改行IVM治療的患者重新簽署IVM知情同意書。3組患者的年齡、不孕年限、基礎(chǔ)卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estrodiol，E2）水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。改行IVM組體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、竇卵泡數(shù)（antral follicle count，AFC）顯著高于其余2組（P＜0.05）。改行IVM組睪酮（testosterone，T）水平高于hCG減量組。見表1。

1.2 取卵及體外培養(yǎng) 注射hCG 34～38 h后取卵。在陰道超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道抽取未成熟卵[澳大利亞COOK公司提供的17 G穿刺針和全自動(dòng)負(fù)壓吸引泵，負(fù)壓80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]；成熟卵獲取過(guò)程同未成熟卵，但負(fù)壓調(diào)整為100～120 mmHg。未成熟卵的體外培養(yǎng)、成熟卵子受精和胚胎移植（embryo transfer，ET）等按本中心常規(guī)[3]進(jìn)行。hCG提前組和hCG減量組卵子獲取后的實(shí)驗(yàn)室處理相同。胚胎移植個(gè)數(shù)根據(jù)我國(guó)輔助生育技術(shù)的有關(guān)規(guī)定：第一個(gè)治療周期女方年齡低于35周歲的移植≤2個(gè)胚胎，其他情況下（包括IVM）移植≤3個(gè)胚胎。

1.3 妊娠的確定 移植后2周測(cè)血hCG，血hCG≥10 U/L為陽(yáng)性。移植后4周行陰道超聲探及宮內(nèi)孕囊，并見胎心搏動(dòng)者診斷為臨床妊娠。若hCG下降，B超未見孕囊，則為生化妊娠。

表1 各組一般情況比較（）

表1 各組一般情況比較（）

與改行IVM組比：aP＜0.05

組別n年齡（歲）不孕年限（年）BMI（kg/m2）AFC（個(gè)）PRL（mIU/L）LH （IU/L）FSH （IU/L）T（nmol/L）E2（pmol/L）改行IVM組46 28.43±4.554.61±2.8323.73±3.80a37.34±16.71 276.14±129.12 8.31±4.186.66±1.311.84±0.62a169.61±107.72 hCG提前組41 29.20±3.664.72±2.9521.89±3.26a26.00±6.56a297.93±111.65 7.24±3.707.10±1.771.61±0.52a148.68±44.472 hCG減量組37 29.46±3.444.27±2.1821.03±3.07a25.54±4.91a316.88±137.54 6.97±2.986.95±1.861.40±0.44a140.48±48.942

1.4 黃體支持 改行IVM組，hCG注射日如內(nèi)膜厚度＜7 mm，予戊酸雌二醇片（商品名：補(bǔ)佳樂(lè)，德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司）每天6 mg，否則每天4 mg，自受精日開始給予肌內(nèi)注射黃體酮（浙江仙居制藥有限公司）每天60 mg和口服地屈孕酮片（商品名：達(dá)芙通，荷蘭雅培制藥有限公司產(chǎn)品）10 mg，每日2次。hCG提前組和減量組則自取卵日給予肌肉注射黃體酮和口服地屈孕酮黃體支持，劑量及用法同改行IVM組，至ET后6周停藥，若有陰道出血，適當(dāng)延遲停藥時(shí)間直到血止。

1.5 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為OHSS發(fā)生率和臨床妊娠率、胎兒活產(chǎn)率，其余觀察指標(biāo)為卵母細(xì)胞成熟率、受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、種植率、周期取消率、早期流產(chǎn)率。優(yōu)質(zhì)胚胎根據(jù)本中心實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：培養(yǎng)2 d的卵裂球數(shù)目為3～4個(gè)細(xì)胞和培養(yǎng)3 d卵裂球數(shù)目為7～9個(gè)細(xì)胞，形態(tài)比較均勻且碎片＜20%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 運(yùn)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以表示，方差齊性時(shí)采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組率的兩兩比較，根據(jù)公式α’= α/3對(duì)P值進(jìn)行校正，P＜0.017表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 用藥情況的比較 改行IVM組Gn總量、Gn時(shí)間均低于hCG提前組和hCG減量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 3組促排卵天數(shù)及Gn用量情況（）

表2 3組促排卵天數(shù)及Gn用量情況（）

與改行IVM組比：aP＜0.05

組別n總Gn量（IU）Gn時(shí)間（d）改行IVM組461 658.97±394.78a6.41±2.80ahCG提前組411 351.16±366.68a10.76±2.31ahCG減量組371 242.76±321.80a10.05±2.27a

2.2 hCG注射日情況 如表3所示，hCG減量組hCG量顯著低于hCG提前組（P＜0.05）。hCG提前組hCG日大于14 mm的卵泡數(shù)少于hCG減量組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組間hCG日的血清E2水平及內(nèi)膜厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2組hCG日情況比較（）

表3 2組hCG日情況比較（）

與hCG提前組比：aP＜0.05

組別nhCG用量（IU）hCG日E2（pmol/L）內(nèi)膜厚度（mm）大于14 mm卵泡（個(gè)）hCG提前組41 5 191.18±1 007.6612 729.29±3 092.8610.71±2.11 6.39±3.22ahCG減量組373 756.76±434.96a13 429.00±6 300.6210.61±1.9610.70±4.33a

2.3 實(shí)驗(yàn)室及臨床結(jié)果比較

2.3.1 受精方式：改行IVM組受精方式均為卵胞漿內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI），hCG提前組中受精方式為IVF 30例（占73.2%），ICSI 8例（占19.5%），IVF/ICSI 3例（占7.3%）；hCG減量組中受精方式為IVF 33例（占89.2%），ICSI 4例（占10.8%）。

2.3.2 各組周期取消情況：改行IVM組因胚胎發(fā)育欠佳取消周期1例；hCG提前組因無(wú)正常受精取消1例，因OHSS取消新鮮周期移植8例；hCG減量組因無(wú)正常受精取消1例，因OHSS取消新鮮周期移植8例。改行IVM組的周期取消率顯著低于另外2組（P＜0.017）。見表4。

2.3.3 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果：改行IVM組的卵母細(xì)胞成熟率、卵裂率顯著低于其余2組，受精率高于hCG減量組（P＜0.017）。hCG減量組優(yōu)質(zhì)胚胎率高于改行IVM組、hCG提前組（P＜0.017）。見表4。

2.3.4 臨床結(jié)果：改行IVM組38例移植3個(gè)胚胎，7例移植2個(gè)胚胎；hCG提前組2例移植3個(gè)胚胎，30例移植2個(gè)胚胎；hCG減量組3例移植3個(gè)胚胎，24例移植2個(gè)胚胎，1例移植單個(gè)胚胎。3組間胚胎種植率、hCG陽(yáng)性率、臨床妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.017）。改行IVM組的早期流產(chǎn)率為18.18%，高于其余2組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.017），見表4。每移植周期嬰兒出生率3組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.017），IVM組臨床妊娠22例，其中4例早期流產(chǎn)，1例孕中期因“胎兒?jiǎn)文殑?dòng)脈死亡”引產(chǎn)，1例孕中期因“雙胎妊娠、宮內(nèi)感染”行剖宮產(chǎn)術(shù)，1例孕中期自然流產(chǎn)；hCG提前組，臨床妊娠共16例，早期流產(chǎn)1例，2例雙胎妊娠中期流產(chǎn)，1例孕中期因“唇腭裂”引產(chǎn)，1例孕中期因“胎膜早破”自然流產(chǎn)；hCG減量組臨床妊娠13例，其中2例雙胎妊娠孕中期自然流產(chǎn)。

2.3.5 OHSS發(fā)生情況：改行IVM組無(wú)一例OHSS發(fā)生；hCG提前組共17例發(fā)生OHSS，OHSS率為41.46%，其中輕度14例，中度3例，無(wú)重度發(fā)生；hCG減量組共16例OHSS，OHSS率為43.24%，輕度14例，中度2例，無(wú)重度發(fā)生。2組間OHSS發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 3組實(shí)驗(yàn)室及臨床指標(biāo)的比較（）

表4 3組實(shí)驗(yàn)室及臨床指標(biāo)的比較（）

與IVM組比：aP＜0.017；與hCG提前組比：bP＜0.017

指標(biāo)改行IVM組（n=46）hCG提前組（n=41）hCG減量組（n=37）獲卵數(shù)（個(gè)）18.72±11.1616.49±7.4715.68±6.94成熟率（%）58.42（503/861）89.20（603/676）a89.48（519/580）a受精率（%）74.16（373/503）68.66（414/603）67.05（348/519）a卵裂率（%）93.03（347/373）97.58（404/414）a97.41（339/348）a優(yōu)質(zhì)胚胎率（%）37.75（131/347）44.55（180/404）a54.28（184/339）ab周期取消率（%） 2.20（1/46）21.95（9/41）a24.32（9/37）a種植率（%）24.22（31/128）30.30（20/66）34.48（20/58）hCG陽(yáng)性率（%）55.56（25/45）53.13（17/32）53.57（15/28）臨床妊娠率（%）48.90（22/45）50.00（16/32）46.43（13/28）早期流產(chǎn)率（%）18.18（4/22） 6.25（1/16） 0.00（0/13）胎兒活產(chǎn)率（%）33.33（15/45）34.38（11/32）39.29（11/28）總OHSS發(fā)生率（%） 0.00（0/46）41.46（17/41）43.24（16/37）輕度 0.00（0/46）34.15（14/41）37.84（14/37）中度 0.00（0/46） 7.32（3/41） 5.41（2/37）

3 討論

在IVF-ET周期中OHSS總體發(fā)生率約20%，其輕、中、重度發(fā)生率分別為20%～33%、3%～6%、0.1%～3%[4]。OHSS的主要特點(diǎn)是細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致體液從血管內(nèi)轉(zhuǎn)向第三腔隙[1]?；颊哐逯蠩2水平異常升高，卵巢局部與全身腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，大量炎癥因子生成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)與血管通透性增加，而這可能引發(fā)一系列血流動(dòng)力學(xué)改變：出現(xiàn)嚴(yán)重低蛋白血癥、低血容量、少尿和電解質(zhì)平衡紊亂，還可能出現(xiàn)肝臟功能障礙，甚至血栓形成，危及生命[5]。增加OHSS發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素包括：年輕、低體質(zhì)量、PCOS、大劑量外源性促性腺激素、血清E2水平的絕對(duì)升高或迅速增加、既往OHSS發(fā)生史；而妊娠增加了OHSS發(fā)生可能性、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度[1]。多中心的病例對(duì)照研究從定量的角度分析，只有PCOS可能被認(rèn)為是一個(gè)充分的危險(xiǎn)因素[5]。在促排卵過(guò)程中，PCOS患者常表現(xiàn)為多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育，Tummon等[6]的Meta分析認(rèn)為PCO與OHSS發(fā)生存在明顯相關(guān)性：PCO患者發(fā)生OHSS的優(yōu)勢(shì)比（OR值）為6.8。相關(guān)研究表明，PCOS不孕患者OHSS總的發(fā)生率可達(dá)30%，中重度發(fā)生率約12%[7]。因此，應(yīng)對(duì)PCOS患者需采取積極措施以預(yù)防OHSS。

OHSS的預(yù)防始終貫穿于整個(gè)IVF-ET周期，包括促排卵前個(gè)體化方案的制定、促排卵過(guò)程中控制成熟卵泡發(fā)育數(shù)和減少或避免hCG對(duì)卵巢的刺激、取卵前小卵泡提前抽吸及取卵時(shí)抽吸所有卵泡、移植前的全胚冷凍和移植后的相關(guān)藥物預(yù)防等。本研究主要探討的是促排卵過(guò)程中的預(yù)防措施，此階段常用的方法有：低劑量促性腺激素方案、coasting方案、單側(cè)卵巢提前取卵、GnRH-a扳機(jī)、應(yīng)用GnRH拮抗劑、減少或提前hCG用量、取消周期等[8]。促排卵早期進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，根據(jù)B超所示卵泡反應(yīng)情況及血清E2水平判斷有無(wú)OHSS傾向，一旦有發(fā)生OHSS傾向，改行IVM、提前注射hCG或hCG減量，是本中心最常用且患者接受度較高的干預(yù)措施。最終，我們期望找到一種或者更多種比較安全、經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便、患者樂(lè)于接受、預(yù)防效果積極，并且臨床妊娠率滿意的干預(yù)方法。

常規(guī)IVF改行IVM終止了對(duì)卵巢的繼續(xù)刺激，是在自然周期IVM基礎(chǔ)上建立的一種改良措施，能夠完全預(yù)防OHSS的發(fā)生。相關(guān)研究表明在早卵泡期予外源性FSH后可增加IVM的獲卵數(shù)和成熟潛能[9]。因此認(rèn)為改行周期IVM較自然周期IVM在卵子成熟率等方面更有優(yōu)勢(shì)。而注射hCG可以提高卵子成熟率并改善IVM結(jié)局[10]，因此本研究中改行IVM組均使用了hCG注射。與常規(guī)IVF相比，IVM胚胎種植率較低，但通過(guò)增加移植胚胎數(shù)，可獲得相近的活產(chǎn)率，在減少患者費(fèi)用及消除OHSS發(fā)生方面有著明顯的優(yōu)勢(shì)[11]。盡管經(jīng)過(guò)數(shù)十年研究，但I(xiàn)VM的成功率仍然不是很高，這可能與體外培養(yǎng)減少卵母細(xì)胞發(fā)育潛能、降低受精率及囊胚形成率有關(guān)，揭示了與體內(nèi)成熟相比，體外成熟在短期內(nèi)卵母細(xì)胞發(fā)育不足[12]。另外，其安全性仍然是一個(gè)備受關(guān)注的問(wèn)題。

本研究中IVM組患者BMI、AFC及基礎(chǔ)T水平均顯著高于另外2組，考慮可能為其內(nèi)分泌紊亂情況較另外2組更嚴(yán)重。對(duì)促排卵過(guò)程中有高風(fēng)險(xiǎn)OHSS的患者采用IVM進(jìn)行預(yù)防，可有效避免OHSS發(fā)生。IVM組卵子成熟率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、種植率較另外2組偏低，但通過(guò)增加移植胚胎個(gè)數(shù)，亦可獲得與IVF相近的臨床妊娠率。IVM組的早期流產(chǎn)率相對(duì)于行IVF的2組而言，有增高趨勢(shì)，但3組的胎兒活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此可以認(rèn)為IVM能獲得理想的臨床結(jié)局。

標(biāo)準(zhǔn)的hCG注射時(shí)間一般是在卵泡直徑至少1個(gè)達(dá)到18 mm以上，或3個(gè)達(dá)到16 mm以上，則當(dāng)晚九點(diǎn)注射hCG 5 000～10 000 IU。hCG使體內(nèi)產(chǎn)生LH峰誘發(fā)排卵，并起到支持黃體功能和促進(jìn)胚胎著床的作用，但同時(shí)，hCG能刺激VEGF產(chǎn)生，使血管通透性增加，可能在OHSS發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明，5 000 IU的hCG相對(duì)10 000 IU對(duì)于OHSS高危患者是較好的選擇[13]，而運(yùn)用hCG 3 000 IU和5 000 IU對(duì)IVF-ET的結(jié)局及對(duì)OHSS發(fā)病率無(wú)明顯影響[14]，進(jìn)一步降低hCG注射劑量，發(fā)現(xiàn)對(duì)OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者運(yùn)用hCG 2 500 IU，能預(yù)防中重度OHSS的發(fā)生[15]。而Abdalla等[16]研究顯示，將hCG劑量降低至2 000 IU，相對(duì)于采用5 000 IU或10 000 IU hCG的患者，獲卵率顯著降低而取卵失敗率顯著升高。

hCG提前注射，即限制性促排卵（limited ovarian stimulation，LOS），可以避免成批小卵泡同時(shí)進(jìn)一步發(fā)育，控制了卵泡壁細(xì)胞進(jìn)一步增殖，進(jìn)而減少血管活性物質(zhì)的釋放，減少獲卵數(shù)，有效控制注射hCG前的E2水平，因此可以避免嚴(yán)重OHSS發(fā)生[17]。小樣本的研究表明，對(duì)PCOS患者在GnRHa長(zhǎng)方案超排卵中，當(dāng)最大卵泡直徑達(dá)到12．0～14．5 mm時(shí)注射hCG 10 000 IU，36 h后取卵行常規(guī)IVF或ICSI及胚胎移植，有效防止OHSS發(fā)生的同時(shí)不降低妊娠率[17]。另外一項(xiàng)前瞻性自身對(duì)照研究報(bào)道，對(duì)既往發(fā)生嚴(yán)重OHSS的PCOS患者采用LOS，當(dāng)最大卵泡直徑達(dá)12 mm時(shí)注射hCG 10 000 IU，能獲得具有發(fā)育能力的成熟卵子，且結(jié)果均無(wú)嚴(yán)重的OHSS發(fā)生[18]。

本研究hCG提前注射標(biāo)準(zhǔn)是1個(gè)卵泡≥16 mm或至少3個(gè)卵泡≥14 mm時(shí)，注射hCG 4 000～6 500 IU；hCG減量標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)2～3個(gè)卵泡的直徑≥16 mm或至少有1個(gè)卵泡的直徑≥18 mm時(shí)，注射hCG 3 000～4 000 IU。2組hCG劑量均在研究報(bào)道所述的不影響獲卵和臨床結(jié)局的范圍內(nèi)，通過(guò)比較這2種方法，卵子成熟率、受精率、卵裂率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但hCG減量組有較高的優(yōu)質(zhì)胚胎率，2組胚胎種植率、臨床妊娠率相近，且在預(yù)防OHSS方面無(wú)明顯差異。因此本研究認(rèn)為適當(dāng)提前注射hCG，卵泡雖然尚未達(dá)到既定標(biāo)準(zhǔn)，可能影響胚胎質(zhì)量，但對(duì)最終的臨床妊娠率及胎兒活產(chǎn)率無(wú)明顯影響。

大樣本的研究[19]結(jié)果顯示E2水平與IVF結(jié)局并不相關(guān)，但E2水平升高是卵巢高反應(yīng)性的表現(xiàn)，患者發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)隨E2水平升高而升高。本研究中hCG注射日提前組和減量組E2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能這也是2組最終OHSS發(fā)生率無(wú)差別的原因。因此需要前瞻性的研究進(jìn)一步探討hCG注射日不同E2水平對(duì)結(jié)局的影響，尤其是對(duì)OHSS的影響。另外，需要更進(jìn)一步并擴(kuò)大研究樣本，進(jìn)一步探討減量hCG聯(lián)合hCG提前注射對(duì)獲卵數(shù)、成熟率等實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的影響。

綜上所述，對(duì)于在IVF-ET周期超促排卵過(guò)程中有OHSS傾向的PCOS患者，改行IVM或hCG提前或減量均能完全避免重度OHSS的發(fā)生。但更為重要的是，促排卵前對(duì)于卵巢反應(yīng)性的正確評(píng)估，制定理想的個(gè)體化的刺激方案和刺激劑量才能達(dá)到理想的卵巢刺激，從源頭控制OHSS的發(fā)生將是今后促排卵研究的方向。

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（本文編輯：胡苗苗）

Effects of different intervention measures in preventing ovarian hyper-stimulation to polycystic ovarysyndrome patients during ovarian stimulation

LIN Jia1, ZHU Ruru2, ZHAO Junzhao1, WANG Peiyu1, XIAO Shiquan1, JIN Congcong1.1.Reproductive Medicine Center, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 2.Department of Gynaecology, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015

Objective: To investigate the effects of different intervention measures in preventing ovarian hyper-stimulation syndrome (OHSS) to polycystic ovary syndrome (PCOS) patients during ovarian stimulation of in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET). Methods: A retrospective case-control study was conduced from Jan. 2011 to Dec. 2013. 124 cycles of PCOS patients with high risk of OHSS in the process of ovarian stimulation underwent IVF were divided into three groups: converted IVM group (n=43), when follicle diameter≤12 mm, stopped using gonadotropin (Gn), then injected human chorionic gonadotropin (hCG) 10 000 IU; hCG early injection group (n=41), went on stimulating, when there were more than one follicle diameter≥16 mm or more than three follicles diameter≥14 mm, injected hCG 4 000-6 500 IU; low-dose hCG group (n=37), went on stimulating, when there were more than one follicle diameter≥18 mm or 2-3 follicles diameter≥16 mm, injected hCG 3 000-4 000 IU. Laboratory results, clinical outcomes and the incidence of OHSS were compared among three groups. Results: In converted IVM group, the total dose of gonadotrophin was lower and stimulation length was shorter than those of other two groups. The rate of oocyte maturation, cleavage, high quality embryos in converted IVM group were significantly lower than other two groups (P＜0.05). In hCG early injection group, numbers of follicle≥14 mm on the hCG injection day were less and rate of good quality embryo was lower than in low-dose hCG group, and there were no difference with the rest indicators between the two groups.There was no OHSS occurrence in converted IVM group, mild to moderate OHSS incidence in other two groups was no significant difference. There was no difference among three groups of clinical pregnancy rate and live birth rate. Conclusion: For the PCOS patients with high risk of OHSS during ovarian stimulation in IVF-ET, converted IVM from IVF could completely avoid OHSS. Otherwise both protocols of hCG early induction and lowdose hCG could avoid the occurrence of severe OHSS, and there was no distinct difference in preventing OHSS.

polycystic ovarian syndrome; ovarian hyper-stimulation syndrome; in vitro maturation; low-dose human chorlonic gonadotrophin; limited ovarian stimulation

R711.6

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.07.012

2014-07-10

浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動(dòng)計(jì)劃（新苗人才計(jì)劃）（2012R413047）。

林佳（1986-），女，浙江溫州人，住院醫(yī)師，碩士。

趙軍招，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，Email：z.joyce08@163.com。