陳聰，陳凌翔，吳雪清

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三臨床學(xué)院，溫州市人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325015）

·臨 床 經(jīng) 驗(yàn)·

早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者妊娠結(jié)局臨床研究

陳聰1，陳凌翔1，吳雪清2

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三臨床學(xué)院，溫州市人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325015）

目的：探討早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）患者的臨床生化指標(biāo)特點(diǎn)及其圍生結(jié)局。方法：收集2010年1月至2013年12月于溫州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科住院分娩的符合ICP診斷的226例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。按照ICP發(fā)病孕周不同，分為早發(fā)型ICP組（妊娠＜28周，37例）及晚發(fā)型ICP組（妊娠≥28周，189例），并隨機(jī)抽取同期正常分娩的產(chǎn)婦200例作為對照組。分析ICP組患者治療前血清總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平及治療后血清總膽汁酸（TBA）變化；分析3組間圍生結(jié)局的差異。結(jié)果：①早發(fā)型ICP組患者治療前后血清TBA水平均顯著高于晚發(fā)型ICP組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。②早發(fā)型ICP組在新生兒轉(zhuǎn)入新生兒監(jiān)護(hù)病房（NICU）的發(fā)生率上明顯高于晚發(fā)型ICP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；早發(fā)型ICP組與晚發(fā)型ICP組間在早產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息、剖宮產(chǎn)發(fā)生率及新生兒出生體質(zhì)量方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。③ICP組早產(chǎn)、胎兒窘迫、剖宮產(chǎn)及新生兒NICU的轉(zhuǎn)診發(fā)生率均顯著高于對照組，新生兒出生體質(zhì)量明顯低于對照組。結(jié)論：ICP患者早產(chǎn)、胎兒窘迫、剖宮產(chǎn)及新生兒轉(zhuǎn)入NICU的發(fā)生率較高，圍生結(jié)局不良；早發(fā)型ICP患者血清TBA水平顯著升高，新生兒轉(zhuǎn)入NICU的發(fā)生率較高，不能忽視對早發(fā)型ICP患者的長期管理。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；胎兒窘迫；新生兒窒息；妊娠結(jié)局

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期特有的并發(fā)癥，大部分的患者于妊娠中晚期發(fā)病，但也有11.5%的患者于妊娠28周前發(fā)病[1]。有部分文獻(xiàn)[2]提出了“early onset ICP（早發(fā)型ICP）”這一概念。那么早發(fā)型ICP是否會對圍生結(jié)局產(chǎn)生明顯的影響以及是否需將早發(fā)型ICP列為重點(diǎn)管理對象，成為目前需要探討的問題。本研究對妊娠28周前發(fā)病的ICP患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討其發(fā)病的臨床生化指標(biāo)特點(diǎn)及其圍生結(jié)局，為早發(fā)型ICP的診治提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2013年12月我院住院符合ICP診斷的產(chǎn)婦226例作為研究對象，按照ICP發(fā)病孕周不同，分為早發(fā)型ICP組（妊娠＜28周，37例）及晚發(fā)型ICP組（妊娠≥28周，189例）。隨機(jī)抽取同期正常分娩的產(chǎn)婦200例為對照組。早發(fā)型ICP組年齡18～39歲，平均為（27.6±4.9）歲，晚發(fā)型ICP組年齡19～43歲，平均為（28.9±4.6）歲對照組年齡19～42歲，平均為（28.5±5.3）歲。3組產(chǎn)婦年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有產(chǎn)婦均排除前置胎盤、妊娠期高血壓疾病及妊娠期糖尿病等合并癥。分析早發(fā)型ICP組及晚發(fā)型ICP組患者治療前血清總膽汁酸（serum total bile acid，TBA）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平及治療后TBA水平的變化。分析3組產(chǎn)婦圍生結(jié)局的差異。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ICP的診斷及分度標(biāo)準(zhǔn)參照2011年中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會產(chǎn)科學(xué)組制定的《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》（第1版）診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，除外皮膚病引起的瘙癢和其他疾病引起的肝功能異常。①輕度ICP：生化指標(biāo)包括TBA 10～39 μmol/L，甘膽酸（CG）10．75～43．00μ mol/L，TBIL＜21μ mol/L，結(jié)合膽紅素（CB）＜6 μmol/L，ALT＜200 U/L，AST＜200 U/L；臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，無明顯其他癥狀；②重度ICP：生化指標(biāo)包括血清TBA≥40 μmol/L，CG≥43 μmol/L，TBIL≥21 μmol/L，CB≥6 μmol/L，ALT≥200 U/L，AST≥200 U/L；臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，伴有其他癥狀；或復(fù)發(fā)性ICP、曾因ICP致圍生兒死亡。

1.3 處理 ICP患者一旦確診，根據(jù)病情，給予降低膽汁酸、改善肝功能、減輕癥狀等處理，在必要時促胎肺成熟，適時終止妊娠。

1.4 觀察指標(biāo) 包括胎兒窘迫、新生兒窒息、胎兒生長受限（fetal growth retardation FGR）、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、重度ICP、新生兒轉(zhuǎn)入新生兒監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）的發(fā)病率及新生兒出生體質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS 18．0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用x2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ICP 2組產(chǎn)婦治療前后臨床生化指標(biāo)比較 早發(fā)型ICP組患者治療前后血清TBA水平均高于晚發(fā)型ICP組；早發(fā)型ICP組患者治療前血清TBIL及血清ALT水平均低于晚發(fā)型ICP組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），見表1。早發(fā)型ICP組重度ICP的發(fā)生率為45.9%（17/37），明顯高于晚發(fā)型ICP組的28.6%（54/189），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 3組產(chǎn)婦分娩方式及圍生期并發(fā)癥比較 早發(fā)型ICP組在新生兒轉(zhuǎn)入NICU的發(fā)生率上明顯高于晚發(fā)型ICP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；早發(fā)型ICP組與晚發(fā)型ICP組間在早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息、剖宮產(chǎn)發(fā)生率及新生兒出生體質(zhì)量方面，差異均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ICP組早產(chǎn)、胎兒窘迫、剖宮產(chǎn)及新生兒NICU的轉(zhuǎn)診發(fā)生率均顯著高于對照組，新生兒出生體質(zhì)量明顯低于對照組。見表2。

表1 2組ICP患者治療前后血清生化指標(biāo)比較（）

表1 2組ICP患者治療前后血清生化指標(biāo)比較（）

與早發(fā)型ICP組比：aP＜0.05

組別n治療前治療后TBA（μmol/L）TBIL（μmol/L）ALT（U/L）TBA（μmol/L）早發(fā)型ICP組3743.9±31.6a7.9±3.6a21.8±32.819.2±14.4a晚發(fā)型ICP組18929.9±18.7a11.4±12.5a75.3±125.3a14.1±12.0a

2.3 圍生兒死亡 在本研究中，共有2例死胎發(fā)生，1例系晚發(fā)型輕度ICP，孕32周，TBA 18.3 μmol/L， ALT 8.0 U/L，在家中自覺胎動消失來院，B超提示死胎。另l例系早發(fā)型重度ICP孕婦，孕39周，TBA 30.9 μmol/L，ALT 383.0 U/L，不規(guī)則腹痛入院，入院后常規(guī)胎兒監(jiān)護(hù)無異常，夜間護(hù)士巡房時發(fā)現(xiàn)胎心消失，B超提示胎死宮內(nèi)。本研究未發(fā)現(xiàn)新生兒因ICP及其并發(fā)癥所導(dǎo)致的死亡。

表2 3組產(chǎn)婦圍生結(jié)局比較[n（%），]

表2 3組產(chǎn)婦圍生結(jié)局比較[n（%），]

與早發(fā)型ICP組比：aP＜0.05；與ICP組比：bP＜O.05

組別 n 早產(chǎn) FGR 胎兒窘迫 窒息 剖宮產(chǎn)新生兒出生體質(zhì)量（g） NICU早發(fā)型ICP組 37 5（13.5）2（5.4） 5（13.5）1（2.7） 24（64.9） 3 037±41811（29.7）晚發(fā)型ICP組18934（18.0）6（3.2）25（13.2）2（1.1）122（64.6） 3 169±43527（14.3）a對照組200184（9.0）b2（1.0）104（5.0）b2（1.0） 42（21.0）b3 412±355b15（7.5）b

3 討論

ICP目前的發(fā)病原因尚不十分清楚，可能與諸多因素有關(guān)，如激素、遺傳及環(huán)境等。ICP的生化改變主要是表現(xiàn)為膽汁淤積。其最特異性的生化指標(biāo)是TBA水平的升高[4]，而有20%～60%的患者有血ALT升高，20%～66%的患者伴有TBIL的升高，膽酸的升高較肝酶異常出現(xiàn)得早[5]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)早發(fā)型ICP患者的TBA水平在治療前后均明顯高于晚發(fā)型ICP患者，且重度ICP的發(fā)生率也明顯高于晚發(fā)型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。說明早發(fā)型ICP患者膽汁淤積的嚴(yán)重程度較晚發(fā)型ICP患者重。而兩者治療前TBIL水平及ALT水平均低于晚發(fā)型ICP患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），其原因可能為早發(fā)型ICP患者的發(fā)病時間均較早，檢測時孕周較小，肝臟的負(fù)擔(dān)較小，而且膽汁淤積對肝臟細(xì)胞產(chǎn)生損害的時間尚短，故ALT及TBIL水平尚未明顯升高。

多個研究[6-7]表明，ICP患者的膽汁酸水平與早產(chǎn)、羊水污染、胎兒窘迫及胎死宮內(nèi)的發(fā)生呈正相關(guān)關(guān)系。ICP使圍生兒的發(fā)病率和病死率明顯升高的可能原因如下：過高的母血膽酸水平會減少胎盤對胎兒膽酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，使胎兒體內(nèi)膽酸水平相應(yīng)升高，這對胎兒的毒性作用相應(yīng)增加；而胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞腫脹及絨毛水腫導(dǎo)致母兒之間營養(yǎng)交換障礙，這使胎兒在宮內(nèi)處于一種對低氧耐受的近失代償狀態(tài)，可能是ICP患者胎兒易出現(xiàn)宮內(nèi)缺血低氧損害的原因。另外，膽汁酸同時可促使體內(nèi)前列腺素的分泌增加，使子宮平滑肌對催產(chǎn)素的敏感性升高[8]。這可能是ICP患者易出現(xiàn)早產(chǎn)的原因之一。在本研究中發(fā)現(xiàn)ICP組患者的早產(chǎn)、胎兒窘迫及新生兒轉(zhuǎn)入NICU的發(fā)生率均高于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這個結(jié)論與以上觀點(diǎn)相符。而對于早發(fā)型ICP患者圍生結(jié)局的研究，各家報道不一，如周蘭等[9]的研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)型ICP組胎兒窘迫、新生兒窒息、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)發(fā)生率均明顯高于晚發(fā)型ICP組（P＜0.05）；董琳娜等[10]發(fā)現(xiàn)早發(fā)型ICP組患者的早產(chǎn)、死胎、剖宮產(chǎn)發(fā)生率均明顯高于晚發(fā)型ICP組（P＜0.05），而胎兒窘迫及新生兒窒息發(fā)生率沒有明顯差異。在本研究中發(fā)現(xiàn)早發(fā)型ICP組與晚發(fā)型ICP組間在早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息、剖宮產(chǎn)發(fā)生率及新生兒出生體質(zhì)量方面，差異均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對于胎兒窘迫和新生兒窒息發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)結(jié)果在各研究中有差異，這可能與不同研究中病例個體的病情嚴(yán)重程度不同，且病例數(shù)量有限有關(guān)。而對于早產(chǎn)的統(tǒng)計(jì)，各個研究中統(tǒng)計(jì)的早產(chǎn)率均包括自發(fā)性早產(chǎn)及醫(yī)源性的早產(chǎn)，故不能反映出膽汁酸水平與自發(fā)性早產(chǎn)的相關(guān)性，但能反映出不同醫(yī)院對ICP終止妊娠的時機(jī)選擇有所不同。同樣的，剖宮產(chǎn)率也反映了不同醫(yī)院對ICP患者分娩方式的不同選擇。在本研究中，我們隨訪統(tǒng)計(jì)了新生兒出生后轉(zhuǎn)入NICU的情況，發(fā)現(xiàn)早發(fā)型ICP組的新生兒轉(zhuǎn)入NICU的發(fā)生率明顯升高，轉(zhuǎn)科的主要原因?yàn)樾律鷥焊吣懠t素血癥、新生兒濕肺、感染等。

ICP引起胎死宮內(nèi)一直是國內(nèi)外研究中關(guān)注的焦點(diǎn)。目前，對于突發(fā)胎死宮內(nèi)的機(jī)制尚無定論，且沒有有效的檢測手段，如屈王蕾等[11]認(rèn)為單純的無應(yīng)激試驗(yàn)（non-stress test，NST）、改良的生物物理相評分雖然可作為胎兒宮內(nèi)監(jiān)護(hù)的常規(guī)方法，但不能作為ICP圍生兒預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。但是在早期研究中胎死宮內(nèi)的發(fā)生率高于近期的研究，這個現(xiàn)象大多被歸因于積極的ICP管理策略、嚴(yán)密的產(chǎn)前監(jiān)測及在37周左右選擇性的分娩。由于本研究病例數(shù)有限，2例死胎病例無法得出有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，但在最近的一項(xiàng)關(guān)于ICP患者胎兒結(jié)局的研究[12]中顯示，積極處理的ICP病例死胎的數(shù)量相對于普通人群并沒有顯著的增加。故目前認(rèn)為早期干預(yù)、積極治療及適時終止妊娠、選擇性的剖宮產(chǎn)等措施可明顯降低圍生兒的病死率。

由于ICP對胎兒的危害較大，目前臨床上重度ICP一般在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下，接近或達(dá)到孕36周即選擇行剖宮產(chǎn)術(shù)以終止妊娠[13]。在本研究中發(fā)現(xiàn)早發(fā)型ICP患者中重度ICP的發(fā)生率高達(dá)47.7%，但是在早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息、剖宮產(chǎn)發(fā)生率及新生兒出生體質(zhì)量方面并不比晚發(fā)型ICP患者的發(fā)生率明顯升高，這也許說明對早發(fā)型ICP患者早期發(fā)現(xiàn)，早期治療可以有效改善圍生兒預(yù)后，使其與晚發(fā)型ICP患者預(yù)后相當(dāng)。而早發(fā)型ICP組在新生兒轉(zhuǎn)入NICU的發(fā)生率上明顯高于晚發(fā)型ICP組，提示長期的高母血膽酸水平的刺激對胎兒的影響無法忽視，故需將早發(fā)型ICP患者列為重點(diǎn)管理對象。早發(fā)型ICP發(fā)病時間早，病程長，病情重，早期干預(yù)很有必要，建議在早孕建卡及孕24～28周時均行產(chǎn)婦血清膽汁酸及肝酶值的檢測，及早發(fā)現(xiàn)隱匿的早發(fā)型ICP患者，積極治療，盡量延長孕周，改善圍生兒預(yù)后，減少圍生兒并發(fā)癥。

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（本文編輯：吳健敏）

Clinical studies of pregnant outcome of early-onset intrahepatic cholestasis of pregnancy

CHEN Cong1, CHEN Lingxiang1, WU Xueqing2. 1.Department of Obstetrics and Gynecology, the Third Clinical College of Wenzhou Medical University, Wenzhou People’s Hospital, Wenzhou, 325000; 2.Department of Obstetrics and Gynecology, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015

Objective: To analyze the clinical characteristics and perinatal outcome of early-onset intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP). Methods: A total of 226 ICP cases were collected in the Third Clinical College of Wenzhou Medical University between Jan 2010 and Dec 2013. According to the onset time of ICP, patients were divided into early-onset ICP group (onset time＜28 gestational weeks) and late-onset ICP group (onset time≥28 gestational weeks), 200 normal pregnant women were randomly enrolled as controls. The levels of maternal serum total bile acid (TBA), total bilirubin (TBIL), alanine aminotransferase (ALT) and serum total bile acid (TBA) were evaluated. The perinatal outcome were assessed. Results: ①The maternal serum concentrations of TBA in early-onset ICP group were higher than that in late-onset ICP group before and after treatment, and the difference between the two groups was statistically significant (P＜0.05). ②The early-onset ICP group had significant higher (P＜0.05) incidence of admission to the neonatal unit compared to the late-onset ICP group and the control group. There was no significant difference (P＜0.05) in incidence of premature delivery, fetal distress, fetal growth retardation, newborn asphyxia, cesarean section and average birth weight between the early-onset ICP group and the late-onset ICP group. ③The ICP group had significant higher (P＜0.05) incidence of premature delivery, fetal distress, cesarean section and admission to the neonatal unit when compared to the control group. The average birth weight in the ICP group was lower than that in the control group. Conclusion: The ICP patients presents worse clinical manifestations than the controls. And ICP is much more likely to lead to fetal distress. The level of serum TBA is markedly elevated in the early-onset ICT patients. The incidence of admission to the neonatal unit is significantly higher compared to the controls. We can’t ignore the long-term management ofpatients with early-onset ICP.

cholestasis; intrahepatic; fetal distress; fetal death; pregnancy outcome

R714.255

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.08.012

2015-01-08

陳聰（1980-），女，浙江溫州人，主治醫(yī)師。

吳雪清，教授，碩士生導(dǎo)師，Email：wuxueqing.37@hotmail.com。