周勇，黃漢津，唐建良

（1.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 神經內科，浙江 溫州 325027；2.嘉興市康慈醫(yī)院 精神科，浙江嘉興 314500；3.桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院，浙江 嘉興 314500）

·臨 床 經 驗·

齊拉西酮聯(lián)用奧氮平對精神分裂癥療效及糖化血紅蛋白的影響

周勇1，2，黃漢津1，唐建良3

（1.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 神經內科，浙江 溫州 325027；2.嘉興市康慈醫(yī)院 精神科，浙江嘉興 314500；3.桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院，浙江 嘉興 314500）

目的：探討齊拉西酮早期聯(lián)用奧氮平治療精神分裂癥的療效以及對血糖和糖化血紅蛋白的影響。方法：選擇自2013年1月至2014年1月期間7家精神衛(wèi)生醫(yī)院確診精神分裂癥患者197例作為觀察對象，隨機分為單藥組（齊拉西酮99例）和聯(lián)用組（齊拉西酮聯(lián)用奧氮平98例），2組治療起始5周均以齊拉西酮聯(lián)用奧氮平，5周后單藥組漸停奧氮平，聯(lián)用組繼續(xù)聯(lián)用奧氮平治療，均持續(xù)12周時間。比較2組在治療前及治療后1、5、7、9、12周末PANSS量表評定結果，以及空腹血糖及糖化血紅蛋白數(shù)值。結果：2組治療后的PANSS評分均有顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；各時點2組間的PANSS量表評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。而空腹血糖在第9、第12周末時，聯(lián)用組血糖升高更明顯，兩者差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；糖化血紅蛋白在各時點的變化，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：單用齊拉西酮與齊拉西酮聯(lián)用奧氮平的療效相當，后期以齊拉西酮單藥維持有利于血糖的控制，而且病情相對穩(wěn)定。

精神分裂癥；齊拉西酮；奧氮平；代謝綜合征；糖化血紅蛋白

精神分裂癥作為一種臨床常見的精神疾病具有復發(fā)率高的特點，而目前降低復發(fā)率的有效措施之一就是長期服藥維持治療，隨著精神藥理學的發(fā)展，非典型抗精神病藥物在精神分裂癥的治療中廣泛應用[1]，但是近年來發(fā)現(xiàn)非典型抗精神病藥物可導致患者糖、脂代謝紊亂，增加心血管疾病、高血壓、糖尿病等疾病風險[2]。隨著研究的深入，有關新型抗精神病藥物對代謝影響的報道越來越多[3-4]。為進一步探討非典型抗精神病藥物長期維持治療所帶來的代謝相關問題，本研究采取多中心（浙江省立同德醫(yī)院、嘉興市康慈醫(yī)院、杭州市第七醫(yī)院、湖州市第三醫(yī)院、金華市第二醫(yī)院、衢州市第三醫(yī)院、建德市第四醫(yī)院）聯(lián)合的方式選取精神分裂癥患者作為研究對象，探討齊拉西酮聯(lián)用奧氮平治療精神分裂癥患者的療效以及維持期以齊拉西酮單藥鞏固治療對代謝方面的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 共收集7家醫(yī)院自2013年1月至2014年1月期間門診或住院的精神分裂癥患者，完成本研究的共197例，所有入組病例均完成為期12周的研究。入組患者均經主治醫(yī)師以上的高年資精神科醫(yī)師確診。將所有患者按數(shù)字表法隨機分成單藥組（齊拉西酮，思貝格膠囊，江蘇恩華產，20 mg）及聯(lián)用組（齊拉西酮聯(lián)用奧氮平，歐來寧片劑，江蘇豪森產，5 mg/片），單藥組99例，年齡（38.14±11.78）歲，病程（9.27±7.80）年，住院次數(shù)（3.12±3.08）次，男女比例0.74∶1；聯(lián)用組98例，年齡（36.43±13.45）歲，病程（9.16±9.15）年，住院次數(shù)（4.05±5.86）次，男女比例0.66∶1。入組標準：①符合《中國精神疾病分類和診斷標準》（第3版）（CCMD-3）或《疾病和有關健康問題的國際統(tǒng)計分類》（ICD-10）標準；②PANSS總分＞60分；③年齡在18～60歲間；④無腦器質性疾病及由此引起的躁狂表現(xiàn)；⑤無物質依賴以及由此引起的精神障礙；⑥排除激素引起的疾病發(fā)作；⑦知情同意；⑧經醫(yī)院倫理委員會討論后通過。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女，或計劃妊娠者；②患有下列疾?。喊d癇、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、充血性心衰、嚴重肝硬化、急慢性腎功能衰竭、嚴重糖尿病、再生障礙性貧血、其他嚴重神經系統(tǒng)、心、肝、腎、內分泌、血液系統(tǒng)等軀體疾病或可能干擾試驗評估的疾病，如窄角型青光眼；③符合CCMD-3/ICD-10酒、藥物依賴診斷標準的患者；④入選前1周內使用過抗精神病藥物、抗抑郁藥、抗躁狂藥及抗抽搐藥或入選前2周內使用過長效抗精神病藥制劑者；⑤入選前1個月使用過氯氮平≥200 mg·d-1；⑥患有或曾患有藥源惡性癥狀群，嚴重錐體外系反應（EPS）、明顯的遲發(fā)性運動障礙者，具有嚴重自殺企圖者，或有嚴重沖動興奮且不能進行藥物清洗的患者；⑦正接受二種或二種以上其他抗精神病藥物治療者；⑧最近30 d內曾參加過其他藥物臨床試驗者；⑨不愿或不能完成臨床研究者；⑩近期發(fā)生過心肌梗死者。脫落標準：①嚴重威脅生命的不良反應，如急性肝壞死或心臟疾病或腎功能衰竭；②在2周內癥狀幾乎沒有改善或改善率＜10%，需要添加非研究允許藥物者；③一般藥物反應，經過處理患者依然無法耐受；④患者自動退出；⑤門診患者失訪。2組性別構成比、年齡、住院次數(shù)及病程等基線資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組一般人口學資料比較（）

表1 2組一般人口學資料比較（）

1.2 方法

1.2.1 分組方法：197例符合入組對象患者隨機分成單藥組99例及聯(lián)用組98例后，前5周均服用齊拉西酮聯(lián)合奧氮平。5周后單藥組漸停奧氮平，而聯(lián)用組繼續(xù)服用齊拉西酮聯(lián)用奧氮平。治療前、治療后第1、第5、第7、第9、第12周末，評定PANSS量表以及記錄所測量的空腹血糖及糖化血紅蛋白的數(shù)值。觀察時間為12周，所有患者均統(tǒng)一飲食及住院生活方式。

1.2.2 給藥和血樣檢測方法：奧氮平用法用量：7 d加至15 mg/d；思貝格用法用量：7 d加至120 mg/d，正餐時服用，第7天以后調整至120～160 mg/d。第5周后單藥組漸減奧氮平至停。若患者在原藥減量過程中出現(xiàn)癥狀輕度復燃，可能是撤藥反應。可肌注或口服氯硝西泮，每次1～2 mg，每日總量不超過6 mg；如患者存在嚴重睡眠障礙，可于晚間短期間歇性使用苯二氮卓類藥物；其他常見的不良反應可對癥處理；穩(wěn)定的軀體疾病的藥物治療可以繼續(xù)服用。研究期間出現(xiàn)的一般軀體性疾病可對癥治療，如病情嚴重則需中止試驗。入組患者于治療開始時、治療第1、第5、第7、第9、第12周末分別空腹采血1次。采血前禁食12 h，抽靜脈血5 mL后肝素抗凝。采用全自動生化儀分析檢測空腹血糖及糖化血紅蛋白。

1.3 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用表示，治療開始時組間比較用獨立樣本t檢驗，各時點組間比較用協(xié)方差分析，各指標變化趨勢組間比較用重復測量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組間各時點PANSS量表評分的比較 2組PANSS評分治療后均較治療前明顯降低，第5周末與治療前比較PANSS評分總分上單藥組及聯(lián)用組差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。第5周末后單藥組逐漸停用奧氮平，單藥組和聯(lián)用組比較12周末與治療前PANSS評分總分上差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。2組各時點PANSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖1和表2。

圖1 2組間PANSS總分變化趨勢和比較

2.2 2組間各時間點空腹血糖的比較 單藥組第5周末與治療前比，空腹血糖值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；單藥組第5周末與第12周末比，空腹血糖數(shù)值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。聯(lián)用組第5周末與治療前比，空腹血糖數(shù)值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；聯(lián)用組第12周末與第5周末比空腹血糖數(shù)值明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。2組間空腹血糖在治療開始時第1、第5、第7周末比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而在第9、第12周末血糖均在正常范圍內，但聯(lián)用組空腹血糖升高大于單藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖2和表3。

表2 2組間各時點PANSS總分比較（）

表2 2組間各時點PANSS總分比較（）

時間單藥組聯(lián)用組t/FP基線67.97±17.7373.99±14.74-2.590.01第1周末63.18±16.9965.83±12.57 2.410.12第5周末53.28±13.5154.44±12.99 0.950.33第7周末46.51±13.5348.50±11.62 0.050.82第9周末41.64±10.3443.33±12.49 0.000.96第12周末38.47±10.5241.45±11.32 0.850.36

圖2 2組間各時間點血糖變化趨勢和比較

2.3 2組間各時間點糖化血紅蛋白比較 單藥組在第12周末較第5周末糖化血紅蛋白數(shù)值明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；聯(lián)用組在第12周末與第5周末糖化血紅蛋白，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2組間糖化血紅蛋白在各時點比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖3和表4。

表3 2組間各時間點血糖比較（）

表3 2組間各時間點血糖比較（）

時間單藥組聯(lián)用組t/FP基線5.01±.844.75±.742.360.12第1周末4.95±.864.71±.700.110.74第5周末4.96±.934.77±.710.070.79第7周末4.85±.664.82±.742.630.11第9周末4.86±.614.91±.874.570.03第12周末4.88±.645.00±.837.330.01

圖3 2組間各時間點糖化血紅蛋白變化趨勢和比較

表4 2組各時點糖化血紅蛋白組間比較（）

表4 2組各時點糖化血紅蛋白組間比較（）

時間單藥組聯(lián)用組t/FP基線5.17±.645.13±.710.360.72第1周末5.12±.785.04±.730.080.78第5周末5.29±.595.21±.750.590.44第7周末5.24±.575.12±.820.720.40第9周末5.14±.545.20±.761.330.25第12周末5.12±.535.10±.740.020.90

2.4 2組各時間點不良反應的比較 2組治療前、第1、第5、第9周末不良反應量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評分比較，差異無統(tǒng)計學意義；但在第7周末及第12周末TESS評分單藥組相比較聯(lián)用組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖4和表5。

圖4 2組間各時間點TESS評分比較

表5 2組各時間點TESS評分比較

3 討論

隨著人們對精神分裂癥治療研究的進一步深入，抗精神病藥物所帶來的對代謝方面的影響越來越受到人們的重視。精神分裂癥代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一種多系統(tǒng)代謝紊亂的復雜疾病，如中心性肥胖（腹型肥胖）、高血糖、高血壓及血脂異常等臨床綜合征將嚴重影響人類健康。盡管不同抗精神病藥物對血糖水平的影響程度并不平衡，但藥物引起血糖的升高趨勢毋庸置疑[5-6]。徐愛良等[7]認為：如果排除住院生活方式、飲食等影響因素，可以認為抗精神病藥物治療是精神分裂癥患者血脂異常的主要危險因素。因此，我們希望能找到一種既能在早期快速地控制精神病性癥狀，又能鞏固及維持期保證疾病的穩(wěn)定，同時減少藥物對代謝方面（如血糖等）影響的治療方法，從而改善患者的生活質量，減輕患者的相關風險，提高患者的服藥依從性，更好地恢復患者的社會功能。

Simpson等[8]的研究中，比較了齊拉西酮和奧氮平治療急性住院精神分裂癥和分裂樣精神障礙的療效和安全性，結果顯示兩藥的療效相當。齊拉西酮作為新型的非典型抗精神病藥物，其特點是長期服用對代謝的影響較小。但其在低劑量（40～80 mg/d）時可拮抗5HT2A受體，但不足以拮抗D2受體，其可能導致激活現(xiàn)象，患者在臨床上可能出現(xiàn)激越、焦慮的表現(xiàn)[9-10]。奧氮平是一類多受體阻抗藥物，其5HT2＞D2受體占據的機制及對H1受體的拮抗作用表明其與氯氮平一樣對興奮、激越的患者有較為確切的作用；與本研究結果相似，在治療起始5周PANSS評分顯著下降，早期的聯(lián)用對精神病性癥狀能起到快速有效的控制。臨床研究[11]證實，糖化血紅蛋白的壽命與紅細胞的壽命相近，并且在正常生理條件下，人體內糖化血紅蛋白濃度始終保持在一個相對穩(wěn)定狀態(tài)。糖化血紅蛋白的檢測能夠在一定程度上反映患者檢測前近8～12周血糖的控制情況，而空腹血糖反映的是當前患者的代謝狀況。較多的研究也提示在非典型抗精神病藥物中，奧氮平和氯氮平對血糖等代謝相關方面的影響較大，其次是喹硫平和利培酮，而齊拉西酮、阿立哌唑和氨磺必利的風險最低[12]。故本研究設計單藥組在5周后漸停奧氮平，以齊拉西酮單藥鞏固治療，同時2組患者的飲食及運動量狀況統(tǒng)一，門診患者加強告知定期復診。2組患者的PANSS評分在第7、第9、第12周末的比較差異無統(tǒng)計學意義；組內比較顯示，第5周末單藥組逐步停止聯(lián)用奧氮平后，患者并沒有因單用齊拉西酮維持治療而發(fā)生病情的反復。組內比較單藥組在逐步停用奧氮平后，空腹血糖的數(shù)值有所下降，但前后差異沒有統(tǒng)計學意義；而聯(lián)用組繼續(xù)聯(lián)用奧氮平治療，空腹血糖明顯升高，前后比較差異有統(tǒng)計學意義。2組間空腹血糖在第9、第12周末的比較差異有統(tǒng)計學意義，聯(lián)用組高于單藥組。說明在病情控制后繼續(xù)聯(lián)用奧氮平將會使血糖明顯升高，影響患者的代謝，引起一系列的代謝問題。糖化血紅蛋白在第12周末相比第5周末單用組有明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義；聯(lián)用組差異無統(tǒng)計學意義，組間在各時間點的比較差異無統(tǒng)計學意義，這與以往的研究[13]結果基本一致。由上結果分析可以看得出治療5周后，逐步地將奧氮平減少并停止并沒有對患者已經控制的病情產生很大的影響，而之后以齊拉西酮單藥治療下，維持患者病情穩(wěn)定的同時對患者代謝方面（如血糖等）影響較小，是相對理想的鞏固、維持治療的手段之一，有利于患者長期維持治療。

早期齊拉西酮聯(lián)用奧氮平治療可以較好地控制精神病性癥狀，鞏固期漸停奧氮平，不會對患者的病情產生明顯的影響，同時可以減輕藥物對血糖等代謝方面的影響，減少了患者罹患代謝綜合征的風險。

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(本文編輯：吳彬)

Efficacy of ziprasidone and olanzapine in treating patients with schizophrenia and their influences onblood glucose and glycosylated hemoglobin at early stage of course of treatment

ZHOU Yong1,2, HUANG Hanjin2, TANG Jianliang3. 1.Department of Neurology, the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027; 2.Department of Geriatrics, Kangci Hospital of Jiaxing, Jiaxing, 314500; 3.The First Hospital of Tongxiang, Jiaxing, 314500

Objective: To explore the effcacy of ziprasidone and olanzapine in treating patients with schizophrenia and their infuences on blood glucose and glycosylated hemoglobin at early stage of course of treatment. Methods: 197 cases of schizophrenia patients were randomly divided into experimantal group (99 cases administered only with ziprasidone) and control group (98 cases administered with ziprasidone and olanzapin). All the patients were selected from 7 different psychiatric hospital who were diagnosed from 2013.1-2014.1. Both groups were administered with olanzapin and olanzapine at the frst 5 weeks. Then olanzapine was abandoned gradually in experimental group, while the control group went on its original treatment both groups were treated for 12 weeks. Scores of PANSS, level of blood glucose and glycosylated hemoglobin were compared between the two groups before treatment and the 1st, 5st, 7st, 9st, 12stweekend after treatment. Results: Both groups showed signifcant decrease after the treatment (P＜0.05), but there’s no statistical difference at every time point (P＞0.05). The level of limosis blood glucose in control group was higher than that in experimental group at the 9thand 12thweekend (P＜0.05). There’s no statistical difference at the level of glycosylated hemoglobin in both groups by every time point (P＞0.05). Conclusion: The effcacy of single ziprasidone and combination treatment is similar, but single ziprasidone at later stage shows more beneft for blood glucose control and meanwhile shows relatively reliable effcacy.

schizophrenia; ziprasidone; olanzapine; metabolic syndrome; glycosylated hemoglobin

R749.3

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.09.011

2015-03-05

嘉興市科技計劃項目（2014AY21064）。

周勇（1979-），男，安徽淮南人，副主任醫(yī)師，在職碩士生。

黃漢津，主任醫(yī)師，碩士生導師，Email：hhj@wmu. edu.cn。