尤瑞克林治療急性腦梗死的內(nèi)皮保護(hù)功能研究

譚興文1胡軼虹1劉松1戴繪1紀(jì)影實(shí)2慶疆1張征驕1

目的 研究急性腦梗死發(fā)病后血清一氧化氮及內(nèi)皮素1水平及尤瑞克林治療后二者的變化，探討其作用機(jī)制。方法收集100例急性腦梗死患者，治療組50例、對照組50例，分別于治療前及治療后7天采取血液標(biāo)本，采用放射免疫法及硝酸還原法測定NO及ET1，比較治療組與對照組血清NO及ET1水平變化，治療前及治療后14天進(jìn)行神經(jīng)功能評估，治療后3個月進(jìn)行日常生活能力評估，比較近期療效及遠(yuǎn)期預(yù)后。結(jié)果兩組患者在治療后7天，NO水平均有不同程度的升高，ET1水平均有不同程度的降低，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療組和對照組治療后NIHSS評分降低，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論急性期應(yīng)用尤瑞克林能顯著升高NO水平，降低ET1水平，早期改善癥狀，為防治腦梗死進(jìn)展提供新的理論依據(jù)。

尤瑞克林；急性腦梗死；內(nèi)皮保護(hù)

近年來，急性腦梗死因其高發(fā)病率、高致殘率及高死亡率而倍受關(guān)注。其公認(rèn)的危險因素是高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙等，最終導(dǎo)致動脈硬化。而動脈硬化的始動因素為血管內(nèi)皮損害。腦梗死后患者血漿一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）的變化可用于評價血管內(nèi)皮的功能。尤瑞克林（凱力康）是廣東天譜公司首創(chuàng)的國家一類新藥，具有靶向性擴(kuò)張血管，改善缺血區(qū)血供及氧供的作用。本實(shí)驗擬對凱力康應(yīng)用前后患者的血漿一氧化氮、內(nèi)皮素1水平變化的研究，探討其作用機(jī)制。

1 對象和方法

1.1 研究對象

入組標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，全部病例均經(jīng)頭CT或MRI證實(shí)，發(fā)病48小時內(nèi)入組。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并自身免疫性疾病、甲狀腺功能異常、惡性腫

瘤；（2）近期內(nèi)有急慢性感染及凝血、肝腎、心肺功能異常；（3）近期有手術(shù)史、嚴(yán)重創(chuàng)傷史者；（4）妊娠、哺乳期的女性患者；（5）正在服用抗癲癇藥物、維生素B6、維生素B12、葉酸、氨甲喋呤、左旋多巴、茶堿、避孕藥及其他藥物濫用者；（6）嚴(yán)重營養(yǎng)不良。

作者單位：1 130021長春，吉林省人民醫(yī)院；2 130000長春，吉林大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥理教研室

表1 兩組患者治療前后Hcy、NIHSS、Barthel比較

1.2 研究分組

（1）凱力康治療組，50例；在腦梗死應(yīng)用拜阿司匹林等藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予凱力康0.15PNA加入0.9％生理鹽水150ml，每日一次靜點(diǎn)，連續(xù)應(yīng)用1周。（2）對照組，50例。只給予拜阿司匹林等藥常規(guī)對癥治療。

1.3 評估方法

（1）治療前及治療后14天行美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分；（2）3個月隨訪時采用Barthel指數(shù)記分法評定日常生活活動能力（ADL）。

1.4 實(shí)驗室檢測

治療前及治療后7天清晨空腹肘靜脈血4ml，立即按NO、ET1檢測要求注入標(biāo)本試管，4℃離心（3000r.min-1），分離血漿，-40℃冰箱保存待測。放射免疫法測定NO濃度（μmol/L）及硝酸還原法測定ET1濃度（ng/L）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 11.0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者在治療前的NO及ET1水平差異無顯著性。兩組患者治療前NIHSS評分比較差異無顯著性。

兩組患者在治療后7天，NO水平均有不同程度的升高，治療組升高，組間比較差異有顯著性（P＜0.05）。

兩組患者在治療后7天，ET1水平均有不同程度的降低，治療組降低，組間比較差異有顯著性（P＜0.05）。

兩組患者治療后NIHSS評分均有不同程度的下降，治療組下降，組間比較差異有顯著性（P＜0.05）。

兩組患者Barthel指數(shù)比較差異無顯著性。具體見表1。

3 討論

血管內(nèi)皮主要由單層內(nèi)皮細(xì)胞組成，而血管內(nèi)皮是人體的一個重要組成部分，1865年His首先提出了內(nèi)皮（endothelium）的概念。過去人們對血管內(nèi)皮的認(rèn)識很淺顯，認(rèn)為僅有單純屏障功能。1967年Vane發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌前列腺素I2（PGI2），打破了血管內(nèi)皮為單純屏障的初淺認(rèn)識。血管內(nèi)皮不僅有屏障功能，而且還是一個動力器官，同時合成并分泌多種生物活性物質(zhì)。血管內(nèi)皮細(xì)胞絕非僅作為血管壁及血流之間的物理屏障，而是憑籍其對血管張力、炎癥、纖溶與凝血和活性氧的調(diào)節(jié)成為血管體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的主要參考者［1-2］。血管內(nèi)皮的完整及其功能的正常對于維持血流的通暢具有重要意義。

血管內(nèi)皮功能的實(shí)驗室檢測指標(biāo)有幾種，如一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素1（EF）、血管緊張素II（Ang-Ⅱ）、前列腺素I2（PGI2）、血栓素A2（TXA2）、組織纖溶酶原激活物（t-PA）等［3］，其中具有代表性的指標(biāo)為一氧化氮、內(nèi)皮素1。正常情況下內(nèi)皮素1與一氧化氮的合成與釋放處于動態(tài)平衡，保持血管正常收縮和舒張狀態(tài)。血管內(nèi)皮細(xì)胞自精氨酸通過一氧化氮合成酶（nitric oxide synthetase，eNO）形成一氧化氮。一氧化氮是血管內(nèi)皮釋放的重要舒血管物質(zhì)，其作用集中代表了正常的內(nèi)皮功能。一氧化氮可舒張血管調(diào)節(jié)血管張力，抑制血小板聚集，抑制嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞聚集黏附于血管內(nèi)皮，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生。1988年Yanagisawa［4］從內(nèi)皮細(xì)胞中分離出一種有極強(qiáng)的收縮血管和促進(jìn)血管增生作用的物質(zhì)，稱為內(nèi)皮素（endothelin，ET）。內(nèi)皮素家族有內(nèi)皮素1，2，3。內(nèi)皮素1主要由血管內(nèi)皮產(chǎn)生，具有強(qiáng)烈的縮血管作用，還可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞游走和遷移，可引起心肌細(xì)胞肥大和成纖維細(xì)胞增值，抑制前列環(huán)素的合成和釋放，促進(jìn)血栓素A2的產(chǎn)生，加重血管張力的增加及動脈粥樣硬化的發(fā)展。血漿一氧化氮水平的降低及血漿內(nèi)皮素1水平的升高，兩者的動態(tài)平衡被破壞，提示血管內(nèi)皮功能受損。因此對一氧化氮及內(nèi)皮素進(jìn)行檢測，可很好地評價內(nèi)皮功能及內(nèi)皮受損情況。

目前，卒中首選溶栓治療，但絕大多數(shù)患者錯過了治療時間窗。卒中中心綜合治療是多數(shù)患者的選擇，包括抗血小板聚集、降脂、調(diào)壓、抗氧化等治療。腦梗死患者藥物治療原則主要是改善循環(huán)和營養(yǎng)神經(jīng)，血管再通和改善循環(huán)藥物的使用是其主要治療手段。1980年Burd在42例缺血性腦卒中患者早期發(fā)現(xiàn)了激肽原酶-激肽系統(tǒng)（kallikrein-kinin system，KKS）的激活［5］。激肽原酶是人體內(nèi)天然的改善缺血部位血液循環(huán)的物質(zhì)，它選擇性擴(kuò)張腦缺血部位細(xì)小動脈，改善缺血腦組織血供和氧供。大量實(shí)驗證實(shí)組織型激肽原酶（human kauikrein 1，hK1）通過產(chǎn)生激肽擴(kuò)張血管，改善腦組織供血；在缺血部位誘導(dǎo)新生血管形成，改善缺血部位的血供［6］。尤瑞克林（凱力康）是廣東天譜公司首創(chuàng)的國家一類新藥，具有選擇性擴(kuò)血管作用，對缺血部位的靶向性作用強(qiáng)，能擴(kuò)張缺血區(qū)血管，改善血供和氧供。凱力康的II、III期臨床實(shí)驗也進(jìn)一步證實(shí)其治療急性腦梗死的臨床療效［7］。本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用尤瑞克林能升高NO水平，降低ET1水平，保護(hù)內(nèi)皮功能，短期快速改善病情，為防治腦梗死進(jìn)展提供新的理論依據(jù)。

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Study on the Protection of Endothelial Function of Yurek Lin in the Treatment of Acute Cerebral Infarction

TAN Xingwen1HU Yihong1LIU Song1DAI Hui1JI Yingshi2QING Jiang1ZHANG Zhengjiao1，1 Jilin Province People's Hospital，Changchun 130021，China，2 Jilin University，Department of Pharmacology，Changchun 130000，China

ObjectiveTo study the changes of nitric oxide and endothelin in acute cerebral infarction serum hormone levels and 1 Yuri Franklin after treatment of the two，to explore its mechanism of action.Methods100 cases of patients with acute cerebral infarction，50 cases in the treatment group，50 cases in the control group，respectively，before treatment and after treatment in the 7 days to take blood samples，using radioimmunoassay and nitrate reduction method for determination of NO and ET1，the treatment group compared with the control group，serum NO and ET1 level changes in nerve function evaluation，14 days of treatment before and after treatment，to evaluate the ability of daily life after 3 months of treatment，compare the curative effect and prognosis.Resultsthe two groups of patients after treatment for 7 days，NO levels increased in varying degrees，reduce the level of ET1 in varying degrees，the difference between the two groups was statistically significant（P＜0.05）.The NIHSS score was lower in treatment group and control group after treatment，there was significant difference between two groups（P＜0.05）.Conclusionacute application of Yuri Franklin could significantly increase the level of NO，decrease the level of ET1，the early symptoms，provide a new theoretical basis for the prevention and treatment of cerebral infarction.

Yurek Lin，Acute cerebral infarction，Endothelial protection

R743

B

1674-9308（2015）12-0122-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.12.100

吉林省科技廳自然科學(xué)基金項目 201015219