，

(南華大學(xué)腫瘤研究所，湖南 衡陽(yáng)，421001)

·文獻(xiàn)綜述·

MiR-182研究進(jìn)展

蔣金艷，謝海龍*

(南華大學(xué)腫瘤研究所，湖南 衡陽(yáng)，421001)

目的微小RNA是一種長(zhǎng)約22 nt的單鏈非編碼RNA分子。自發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一直是科學(xué)家們研究的熱點(diǎn)。miRNA對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控具有重要作用，參與了細(xì)胞周期以及生物發(fā)育的調(diào)節(jié)，并且在腫瘤的形成和發(fā)展中，也演繹了不可或缺的角色。目前已發(fā)現(xiàn)約2000種人類miRNAs，本文現(xiàn)以miR-182的研究為重點(diǎn)，將對(duì)miR-182目前的結(jié)構(gòu)、功能，以及目前的研究現(xiàn)狀方面作一綜述。

miRNAs； miR-182； 腫瘤； 調(diào)控

成熟的miRNA是一組約18～25 nt組成的單鏈非編碼的內(nèi)源性小RNA分子。它最初的形態(tài)是在細(xì)胞核內(nèi)由基因編碼出長(zhǎng)約1 000 nt構(gòu)成的初始RNA分子pri-miRNA(primary microRNA)，這種初始RNA經(jīng)Drosha酶加工后形成長(zhǎng)約60～80 nt的pre-miRNA。Pre-miRNA在Ran-GTP和Exportin5的輔助下從細(xì)胞核內(nèi)穿出到細(xì)胞質(zhì)；在細(xì)胞質(zhì)中，經(jīng)Dicer酶進(jìn)一步加工，最終成為成熟的miRNA分子[1]。第一個(gè)被人們發(fā)現(xiàn)的miRNA是lin-4，是由lee等[2]科學(xué)家于1993年在一種線蟲里面發(fā)現(xiàn)的；lin-4與lin-14的3′非編譯區(qū)(3′UTR)結(jié)合并抑制lin-141mRNA的翻譯，調(diào)控線蟲的發(fā)育。第二個(gè)發(fā)現(xiàn)的miRNA：let-7，開啟了miRNA研究大門的鑰匙，很快帶領(lǐng)科研人員進(jìn)入研究miRNA的領(lǐng)域[3]。miRNA是一具有高度保守的序列，其表達(dá)具有時(shí)序性和組織特異性。最先發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)miRNAs，即lin-4和let-7，據(jù)報(bào)道對(duì)線蟲的發(fā)育具有重要作用[2-3]。miRNA通過轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)正常生理功能，所以若其發(fā)生異常調(diào)控將引起生物機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)的改變，從而導(dǎo)致一些疾病的發(fā)生，甚至是癌癥的發(fā)生。被驗(yàn)證出來(lái)的人類miRNAs 已有2000種，其中有一半左右編碼miRNAs的基因位于腫瘤相關(guān)基因組區(qū)或染色體的脆性位點(diǎn)[4-6]。這些miRNA調(diào)控著21 000個(gè)人類蛋白編碼基因[5]。

1 miR-182概述

miR-182定位于人7號(hào)染色體(7q32.2)，與miR-96、miR-183形成了一個(gè)基因簇，是Lagos-Quintana等[6]于2003年在小鼠的眼中第一次發(fā)現(xiàn)的。miR-182首先由基因編碼出pri-miRNA，分別經(jīng)Drosha酶及Dicer酶等兩次加工后，最終形成成熟的miR-1821。miR-182序列為：5′-uuuggcaaugguagaacucacacu-3′。其成熟序列最初是與其互補(bǔ)鏈結(jié)合成miR-182 ：miR-182*雙螺旋結(jié)構(gòu)的雙鏈，螺旋打開后，兩條鏈中隨機(jī)的一條與RNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物(RISC)結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)功能[7]。編碼miR-182的DNA啟動(dòng)子的CpG島長(zhǎng)度為1 989 bp，位于上游148bp-2138 bp[8]。miR-182調(diào)節(jié)靶mRNA的方式有兩種。第一種：在大多數(shù)的植物中，miRNA與RNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物(RISC)結(jié)合后通過與靶mRNA完全互補(bǔ)配對(duì)，而使其mRNA 降解；第二種：在大多數(shù)的動(dòng)物中，miRNA與RISC結(jié)合后通過與靶mRNA的不完全互補(bǔ)配對(duì)，而抑制其mRNA的翻譯；一個(gè)靶基因可以受多種miRNA調(diào)控；同時(shí)，一種miRNA，也可以調(diào)控多個(gè)不同的靶基因，從而發(fā)揮不同的功能[7]。miR-182同其他miRNA分子一樣可通過調(diào)節(jié)不同的靶mRNA對(duì)生物體的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化發(fā)揮重要調(diào)控作用；另外，它在腫瘤形成中能發(fā)揮類似癌基因或抑癌基因的作用。

2 miR-182與機(jī)體的發(fā)育及相關(guān)的疾病

研究發(fā)現(xiàn)，miR-182與視力和聽力的發(fā)育及疾病有密切關(guān)系。 miR-182-96-183基因簇在眼部的表達(dá)中，miR-182 分布于除視網(wǎng)膜色素上皮( retinal pigment epithelium，RPE) 層以外的視網(wǎng)膜各層，而miR-183則主要在外核層及外界膜中表達(dá)；并且這個(gè)家族的表達(dá)量在成年期達(dá)到高峰，提示其可能在維持成熟視網(wǎng)膜表型及功能中具有重要作用[9]。miR-182和miR-96通過調(diào)控小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(MITF)、腺苷酸環(huán)化酶(ACDY6)兩個(gè)靶基因的表達(dá)，來(lái)調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜晝夜節(jié)律的改變[10]。邢蔚等[11]研究發(fā)現(xiàn)miR-182可以促耳蝸前體細(xì)胞分化成毛細(xì)胞。張志遠(yuǎn)等[12]通過構(gòu)建噪聲性聾小鼠模型， 應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(qRT-PCR)技術(shù)檢測(cè)miR-182/96/183的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)噪聲刺激后毛細(xì)胞受損，miR-183基因簇表達(dá)也下降，提示其參與了噪聲性聾疾病形成的發(fā)生發(fā)展。miR-182可以調(diào)節(jié)抑郁癥失眠患者的睡眠周期[13]；在坐骨神經(jīng)損傷的早期階段，抑制施萬(wàn)細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)移，有利于抑制病情的惡化[14]；在骨骼肌萎縮的一些疾病中，miR-182可以通過調(diào)節(jié)靶基因FOXO3，控制骨骼肌萎縮的相關(guān)基因的表達(dá)[15]。根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料，發(fā)現(xiàn)miR-182與人類的疾病相關(guān)，而與腫瘤的關(guān)系尤為緊密。見表1。

表1miR-182的生物學(xué)功能及相關(guān)的疾病

相關(guān)疾病靶基因生物學(xué)功能致視力下降MITF、ACDY6調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜晝夜節(jié)律的改變[9-10]噪聲性聾—促耳蝸前體細(xì)胞分化成毛細(xì)胞[11-12]抑郁癥—調(diào)整睡眠周期[13]骨骼肌萎縮FOXO3控制骨骼肌萎縮[15]乳腺癌BRCA1、BRMS1L、MIM、PFN1促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移[19-21]結(jié)直腸癌SATB2、FBXW7促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、侵襲,使結(jié)腸腺瘤向腺癌進(jìn)展,推動(dòng)腫瘤的發(fā)生[22-23]肺癌CTTN、PDCD4、RASA1抑制肺癌的發(fā)生、發(fā)展[27-29]胃癌CREB1抑制胃癌細(xì)胞增殖[16]膠質(zhì)瘤LRRC4抑制膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)[30]腎癌—抑制癌細(xì)胞增殖[31]骨肉瘤TIAM1抑制瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與侵襲[32]

3 miR-182與腫瘤的關(guān)系

大量研究發(fā)現(xiàn)miR-182與肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等多種腫瘤的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)miR-182的作用復(fù)雜。它既可以抑制腫瘤的發(fā)生，也可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)miR-182可以通過抑制CREB1基因抑制胃癌的增殖[16]。而周懌等[17]收集50例胃癌標(biāo)本，利用RT-PCR技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)胃癌組織中的miR-182表達(dá)明顯上調(diào)，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤組織中表達(dá)水平亦增高，說(shuō)明miR-182在胃癌中發(fā)揮癌基因的作用，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。在乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌和前列腺癌的研究中，miR-182可以促進(jìn)其發(fā)生、發(fā)展；在肺癌、腎癌的研究中，則可以抑制其發(fā)生、發(fā)展。miR-182與腫瘤的關(guān)系復(fù)雜，其調(diào)節(jié)腫瘤的具體機(jī)制仍不十分明確，有人認(rèn)為是通過抑制DNA修復(fù)產(chǎn)生的結(jié)果，也有人認(rèn)為是其啟動(dòng)子的高甲基化的結(jié)果[18，8]。

3.1 miR-182的類似癌基因作用采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(Realtime polymerase chain reaction，rt-PCR)、 miRNA 基因芯片、Northern印跡法(Northern blotting)技術(shù)及微陣列分析技術(shù)等多種實(shí)驗(yàn)方法對(duì)miR-182的研究結(jié)果顯示，miR- 182在大多數(shù)腫瘤(肺癌、胰腺癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌和惡性膠質(zhì)瘤等)細(xì)胞或組織中的表達(dá)上調(diào)，發(fā)揮著類似于癌基因的作用。

對(duì)于miR-182類似于癌基因作用的研究，最多的是乳腺癌的研究，其次是結(jié)直腸癌、肺癌和前列腺癌的研究。Patryk Moskwa等通過研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中，miR-182可以通過抑制DNA修復(fù)等機(jī)制來(lái)抑制BRCA1基因的表達(dá)，而最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的發(fā)生[18]。另有研究者利用miRNA芯片檢測(cè)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)miR-182-96-183是一條可調(diào)控自分泌/旁分泌人生長(zhǎng)激素基因(hGH) 的miRNA簇[19]。他們利用實(shí)驗(yàn)證明miR-96-182-183可以通過抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制1樣基因(breast cancer metastasis suppressor 1-like， BRMS1L)的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial- mesenchymal transition， EMT)和侵襲的發(fā)生。在hGH-GHR信號(hào)通路中miR-96和miR-182可以靶向調(diào)節(jié)GHR基因，而提供潛在的負(fù)性調(diào)節(jié)反饋環(huán)，并提出hGH可通過STAT3和STAT5信號(hào)刺激miR-182-96-183的表達(dá)及功能。其他科學(xué)人員在對(duì)乳腺癌的研究中，發(fā)現(xiàn)miR-182也可以抑制MIM、PFN1等基因的表達(dá)來(lái)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲或轉(zhuǎn)移[20-21]。在對(duì)結(jié)直腸癌的研究中，miR-182可以通過抑制SATB2基因來(lái)促進(jìn)結(jié)直腸癌的增殖和轉(zhuǎn)移[22]；并且有文獻(xiàn)報(bào)道，它可以聯(lián)合miR-503共同抑制FBXW7基因，使結(jié)腸腺瘤向腺癌進(jìn)展，推動(dòng)腫瘤的發(fā)生[23]。此外，在一些其他種類的癌細(xì)胞的研究中，例如肺癌、肝癌、肉瘤等，均有報(bào)道m(xù)iR-182發(fā)揮著類似癌基因的作用[24-26]。

3.2 miR-182的類似抑癌基因作用大多數(shù)結(jié)果顯示miR-182在腫瘤中是高表達(dá)的，科學(xué)家們用同樣的方法，卻得出了不一樣的結(jié)論：即miR-182在腫瘤中是低表達(dá)的。目前已有研究發(fā)現(xiàn)在一些肺癌、胃癌、腎癌等腫瘤中，miR-182表達(dá)下調(diào)，發(fā)揮著類似抑癌基因的作用。由此可見，miR-182在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，作用復(fù)雜，既有高表達(dá)，又有低表達(dá)，而其具體作用機(jī)制尚不明確。

在肺癌的研究中，研究者通過轉(zhuǎn)染miR-182至肺癌細(xì)胞中，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)皮層肌動(dòng)蛋白和CTTN mRNA的表達(dá)均降低的；并利用體內(nèi)外試驗(yàn)證明miR-182可以調(diào)控癌細(xì)胞的細(xì)胞周期，從而抑制肺癌細(xì)胞的增殖，并且，可以促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡從而起到抑癌的作用[27]。再者，研究者發(fā)現(xiàn)miR-182可以通過抑制PDCD4、RASA1等基因的表達(dá)，從而抑制肺癌的發(fā)生、發(fā)展[28-29]；也可以通過抑制CREB1基因抑制胃癌的增殖，通過抑制LRRC4基因抑制膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)[16，30]。在腎細(xì)胞癌中，miR-182-5p可通過AKT/FOXO3a通路抑制腎癌細(xì)胞的增殖[31]。在骨肉瘤中，miR-182可通過調(diào)控TIAM1的表達(dá)，抑制瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與侵襲[32]。有學(xué)者同樣發(fā)現(xiàn)miR-182在膠質(zhì)瘤中可以發(fā)揮抑瘤的作用[33]。

3.3 miR-182與腫瘤的診斷、治療及預(yù)后miR-182在腫瘤的診斷與治療中，也發(fā)揮著重要作用。Chen等[34]利用RT-qPCR 檢測(cè)109例胰腺癌、38例慢性胰腺炎以及50例健康對(duì)照者的循環(huán)miR-182的表達(dá)水平，結(jié)果顯示循環(huán)miR-182在癌癥患者中的表達(dá)高于胰腺炎及正常對(duì)照者；并且，與臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定的相關(guān)性。他們還進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，對(duì)診斷胰腺癌的敏感性和特異性高于CA19-9；而聯(lián)合檢測(cè)CA19-9后，其診斷的敏感性和特異性均高于單獨(dú)檢測(cè)循環(huán)miR-182。此外，經(jīng)Kaplan-Meier分析得出，miR-182與胰腺癌患者的愈后密切相關(guān)。 他們的這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明，循環(huán)miR-182可能成為診斷胰腺癌，及判斷其愈后的腫瘤標(biāo)記物。術(shù)前測(cè)定高分化前列腺癌患者體內(nèi)miR-182的表達(dá)有利于評(píng)估術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)[35]。Qin[36]在對(duì)肝癌患者的化療藥物耐藥性的研究中，發(fā)現(xiàn)miR-182上調(diào)可以調(diào)節(jié)TP53INP1從而增加順鉑的耐藥性。在結(jié)腸癌中也有相似的報(bào)道，通過研究顯示miR-182若在結(jié)腸癌中高表達(dá)提示預(yù)后差[37]。隨著人們對(duì)miR-182的研究越來(lái)越多，疑惑也有越來(lái)越多，更多的問題待我們?nèi)ソ獯稹?/p>

4 進(jìn)展與展望

現(xiàn)在的研究大多數(shù)是關(guān)于miR-182通過與其靶基因3′UTR的完全或不完全互補(bǔ)配對(duì)來(lái)發(fā)揮調(diào)控作用的方面，事實(shí)上也有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)miR-182能與靶基因的啟動(dòng)子、5′UTR結(jié)合并發(fā)揮一定的作用；因此還是需要更深入的研究。此外，隨著研究人員對(duì)miRNA的深入研究，目前科學(xué)家已經(jīng)探索到了一個(gè)新的領(lǐng)域：ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。ceRNA假說(shuō)認(rèn)為所有類型的RNA轉(zhuǎn)錄物都是通過miRNA的間接語(yǔ)言來(lái)相互調(diào)控的[38]。自ceRNA假說(shuō)的出現(xiàn)之后，以單個(gè)miRNA為單位的研究已經(jīng)不再有優(yōu)勢(shì)，更多的研究人員已經(jīng)開始研究以圍繞miRNA展開的ceRNA網(wǎng)絡(luò)為單位開始新的研究。ceRNA假說(shuō)的提出，給研究人員帶來(lái)了一種新的氣象。miRNA作為整個(gè)ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的樞紐，其作用是不容忽視的。首先，miR-182的作用復(fù)雜，其功能暫時(shí)難以研究透徹，現(xiàn)對(duì)miR-182基因簇的研究也有很多，結(jié)合ceRNA的研究，其基因簇在ceRNA網(wǎng)絡(luò)中作用仍是未知的，需要更深入的研究，探索出miR-182的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，才能發(fā)現(xiàn)其引起腫瘤的確切機(jī)制。其次，有研究發(fā)現(xiàn)miR-182在肺癌細(xì)胞中其啟動(dòng)子區(qū)出現(xiàn)DNA高甲基化，這有利于深入研究miRNA對(duì)腫瘤的調(diào)控機(jī)制[8]。瘤性miRNA的檢測(cè)可能有助于提高疾病的診斷率，抑瘤性miRNA可能有助于化療藥物耐藥性的研究；將miRNA的研究結(jié)合于臨床，將有利于提高人類疾病的診斷、治療的有效率，并提高病人的預(yù)后，對(duì)克服癌癥具有極其重要的意義。

[1] Bartel DP. MicroRNAs：target recognition and regulatory functions [J].Cell，2009，136(2)：215-233.

[2] Lee RC， Feinbaum RL， Ambros V， et al.The C.elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14 [J].Cell，1993，75(5)：843-854.

[3] Reinhart BJ，Slack FJ，Basson M，et al.The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans [J].Nature，2000，403(6772)：901-906.

[4] 葉峰， 張國(guó)新.miR-375 在胃癌研究中的新進(jìn)展[J].江蘇醫(yī)藥，2012，38(12)：1449-1451.

[5] Pennisi E.Genomics.ENCODE projiect writes enlogy for junk DNA [J].Science，2012，337(6099)：1159-1161.

[6] Lagos-Quintana M，Rauhut R，Meyer J，et al.New microRNAs from mouse and human [J].RNA，2003，9(2)：175-179.

[7] Lai E C.MicroRNAs are complementary to 3′UTR sequence motifs that mediate negative post-transcriptional regulation [J].Nature Genet，2002，30(256)：363-364.

[8] 李永文，孫永林，任凡，等.肺癌細(xì)胞中miR-182啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)研究[J].中國(guó)肺癌雜志，2015，18(5)：260-265.

[9] 何宇，范瑋，張軍軍.miR-183/96/182在眼科學(xué)的研究進(jìn)展[J].眼科新進(jìn)展，2014，34(6)：589-593.

[10] 張群，羅艷，張士璀.miR-183基因簇對(duì)動(dòng)物感覺器官功能和發(fā)育及腫瘤發(fā)生的調(diào)控[J].中國(guó)生物化學(xué)和分子生物學(xué)報(bào)，2012，28(7)：593-602.

[11] 邢蔚，閏輝，米文娟，等.miR-182可以促進(jìn)耳蝸前體細(xì)胞分化為毛細(xì)胞[J].Chinese Journal of Otology，2014，12(2)：312-315.

[12] 張志遠(yuǎn)，劉凱，陳燕紅，等.miR-183家族在噪聲性聾發(fā)生發(fā)展中的表達(dá)及研究[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2014，28(7)：468-472.

[13] Saus E，Soria V，Escaram1s G，et al.Genetic variants and abnormal processing of pre-miR-182， a circadian clock modulator， in major depression patients with late insomnia [J].Human Molecular Genetics，2010，19(20)：4017-4025.

[14] Yu B，Qian TM，Wang YJ，et al.miR-182 inhibits Schwann cell proliferation and migration by targeting FGF9 and NTM， respectively at an early stage following sciatic nerve injury [J].Nucleic Acids Research，2012，40(2)：10356-10365.

[15] Hudson MB， Rahnert JA， Zheng B， et al.miR-182 attenuates atrophy-related gene expression by targeting FoxO3 in skeletal muscle [J].Am J Physiol Cell Physiol，2014，307(4)：C314-319.

[16] Sachdeva M，Mito JK，Lee CL，et al.MicroRNA-182 drives metastasis of primary sarcomas by targeting multiple genes [J].J Clin Invest， 2014 ，124(10) ：4305-4319.

[17] 周懌，朱清，黃重發(fā)，等.MicroRNA-182在胃癌中的表達(dá)及臨床意義[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，23(12)：1708-1710.

[18] Moskwa P，Buffa FM，Pan YF，et al.miR-182-mediated down-regulation of BRCA1 impacts DNA repair and sensitivity to PARP inhibitors [J].Mol Cell，2011，41(2)：210-220.

[19] Zhang W，Qian P，Zhang X，et al.Autocrine/paracrine human growth hormone stimulated miRNA 96-182-183 cluster promotes epithelial-mesenchymal transition and invasion in breast cancer [J].J Biol Chem，2015，290(22)：13812-13829.

[20] Lei R，Tang J，Zhuang X，et al.Suppression of MIM by microRNA-182 activates RhoA and promotes breast cancer metastasis [J].Oncogene，2014，33(10)：1287-1296.

[21] Liu H，Wang Y，Li X，et al.Expression and regulatory function of miRNA-182 in triple-negative breast cancer cells through its targeting of profilin 1 [J].Tumour Biol，2013，34(3)：1713-1722.

[22] Yang MH，Yu J，Jiang DM，et al.microRNA-182 targets special AT-rich sequence- binding protein 2 to promote colorectal cancer proliferation and metastasis [J].Journal of Translational Medicine，2014，12：109.

[23] Li L，Sarver AL，Khatri R，et al.Sequential expression of miR-182 and miR-503 cooperatively targets FBXW7,contributing to the malignant transformation of colon adenoma to adenocarcinoma [J].J Pathol，2014，234(4)：488-501.

[24] 丁海兵，柯宏剛.肺癌細(xì)胞中miR-182的功能及作用機(jī)制[J].Cancer Res Prev Treat，2014，41(2)：142-147.

[25] Chenggang Wang， Ren Ren， Haolin Hu,et al.MiR-182 is up-regulated and targeting Cebpa in hepatocellular carcinoma [J].ChinJ Cancer Res，2014，26(1)：17-29.

[26] Zhang L，Liu T，Huang Y，et al.microRNA-182 inhibits the proliferation and invasion of human lung adenocarcinoma cells through its effect on human cortical actin-associated protein [J].Int J Mol Med，2011，28(3)：381-388.

[27] Wang M，Wang Y，Zang W，et al.Downregulation of microRNA-182 inhibits cell growth and invasion by targeting programmed cell death 4 in human lung adenocarcinoma cells [J].Tumour Biol，2014，35(1)：39-46.

[28] Zhu YJ，Xu B，Xia W.Hsa-mir-182 downregulates RASA1 and suppresses lung squamous cell carcinoma cell proliferation [J].Clin Lab，2014，60(1)：155-159.

[29] Kong WQ，Bai R，Liu T，et al.MicroRNA-182 targets cAMP-responsive element-binding protein 1 and suppresses cell growth in human gastric adenocarcinoma [J].FEBS J，2012，279(7)：1252-1260.

[30] Tang HL，Wang ZY，Liu Q，et al.Disturbing miR-182 and -381 Inhibits BRD7 Transcription and Glioma Growth by Directly Targeting LRRC4 [J].Plos One，2014，9(1)：e84146.

[31] Xu X，Wu J，Li SQ，et al.Downregulation of microRNA-182-5p contributes to renal cell carcinoma proliferation via activating the AKT/FOXO3a signaling pathway [J].Molecular Cancer，2014，13：109.

[32] Hu J，Lv G，Zhou S，et al.The Downregulation of MiR-182 Is Associated with the Growth and Invasion of Osteosarcoma Cells through the Regulation of TIAM1 Expression [J].PLoS One，2015，10(5)：e0121175.

[33] Kouri FM，Hurley LA，Daniel WL，et al.miR-182 integrates apoptosis， growth， and differentiation programs in glioblastoma [J].Genes Dev，2015，29(7)：732-745.

[34] Chen QL，Yang LJ，Xiao YL，et al.Circulating microRNA-182 in plasma and its potential diagnostic and prognostic value for pancreatic cancer [J].Medical Oncology，2014，31(11)：225.

[35] Tsuchiyama K，Ito H，Taga M，et al.Expression of microRNAs associated with Gleason grading system in prostate cancer ：miR-182-5p is a useful marker for high grade prostate cancer [J].Prostate，2013，73(8)：827-834.

[36] Qin J，Luo M，Qian H，et al.Upregulated miR-182 increases drug resistance in cisplatin-treated HCC cell by regulating TP53INP1 [J].Gene，2014，538(2)：342-327.

[37] Rapti SM，Kontos CK，Papadopoulos IN，et al.Enhanced miR-182 transcription is a predictor of poor overall survival in colorectal adenocarcinoma patients [J].Clin Chem Lab Med，2014，52(8)：1217-1227.

[38] Salmena L，Poliseno L，Tay Y，et al.A ceRNA hypothesis：the Rosetta Stone of a hidden RNA language[J].Cell，2011，146(3)：353-358.

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.05.026

2015-06-13；

2015-08-15

國(guó)家自然科學(xué)基金(81172576)資助項(xiàng)目.

*通訊作者，E-mail:xhl0078@sina.com.cn.

R96

A

(此文編輯：蔣湘蓮)