■ 肇暉

樊嘉：用創(chuàng)新播撒大愛

■ 肇暉

樊嘉，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長、中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會外科分會肝臟外科醫(yī)師委員會主任委員、復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所常務(wù)副所長、上海市肝腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心主任、上海市肝病研究所所長、上海醫(yī)師協(xié)會腫瘤科醫(yī)師分會會長。

提到樊嘉教授，上海灘的醫(yī)藥界幾乎無人不知、無人不曉，他被譽為“具有傳奇色彩的肝外科主任”，也有人說他是“中國肝外科領(lǐng)域的一張名片”。面對有“癌中之王”之稱的肝癌，他不畏艱難，帶領(lǐng)團隊潛心鉆研，創(chuàng)造了無數(shù)個生命的奇跡。回首樊教授的職業(yè)經(jīng)歷，一次次地開創(chuàng)“首個”、“首例”，正是這一個個的探索創(chuàng)新，實現(xiàn)了樊教授治病救人的夙愿，也推動了肝外科治療技術(shù)的進步。

用心深掘肝移植

1999年在湯釗猷院士提議下，樊教授前往美國匹茲堡大學(xué)學(xué)習(xí)肝移植手術(shù)，那是肝移植之父Starzl創(chuàng)立的世界上首個肝移植中心。學(xué)成歸來，2001年，樊教授完成了自己的第一例肝移植手術(shù)，患者徐先生至今健康。2002年，他帶領(lǐng)肝移植小組成功施行了上海首例“父肝子受”的成人活體肝移植，將患者父親825 g的右半肝移植給患者。

2003年，樊嘉教授的團隊?wèi){借“國內(nèi)首例經(jīng)典劈離式肝移植術(shù)”引發(fā)世界關(guān)注。一對瀕臨絕望的母女來到中山醫(yī)院：35歲的母親為先天性肝豆?fàn)詈俗冃?、肝功能衰竭?歲的女兒也得了同樣的病，病情惡化。樊教授為這對母女進行了一肝二用的劈離式肝移植。當(dāng)時，國內(nèi)毫無經(jīng)驗參考，他只有翻閱國外資料。在團隊配合下，他用11小時將重1 033 g的供肝劈成“左小右大”兩部分，并各自重建獨立血管及膽道系統(tǒng)。這臺手術(shù)被原美國匹茲堡肝移植科主任John Fung教授評價為“世界上報道的第一例母女同為受體的劈離式肝移植”。

2006年，“上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)”的發(fā)布，讓世界再次對這位中國肝外科專家刮目相看。國際上對于肝癌肝移植有一個嚴格的“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”，即：單個腫瘤直徑≤5 cm或多發(fā)腫瘤數(shù)目≤3個且最大直徑≤3 cm，無大血管侵犯，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移。樊教授說：“我國肝癌發(fā)病率占全世界的55%，是非常高的，肝癌做肝移植的比例也比較高，但中國肝癌病人發(fā)現(xiàn)時絕大多數(shù)已超過5 cm，如果按照這個嚴格的國際標(biāo)準(zhǔn)，很多肝癌患者就失去了肝移植的機會，所以有必要根據(jù)我們中國人的具體情況重新設(shè)立一個肝臟移植的標(biāo)準(zhǔn)?！狈淌趲ьI(lǐng)團隊用5年時間研究了251例肝癌移植病例，比較不同肝癌肝移植篩選標(biāo)準(zhǔn)對預(yù)后的影響，提出“上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)”，認為只要單發(fā)腫瘤直徑≤9 cm或者多發(fā)腫瘤不超過3個且最大直徑≤5 cm、全部腫瘤直徑總和≤9 cm、無大血管侵犯、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移，就可以進行肝移植手術(shù)。標(biāo)準(zhǔn)的改變帶來的是肝移植適應(yīng)證人群擴大了40%左右，使許多肝癌患者重新看到了生的希望。

然而這一系列成績的取得，并沒有讓樊教授放慢繼續(xù)追求進步的腳步。2015年，6歲女童彤彤被診斷為先天性肝內(nèi)膽汁淤積癥，肝功能不全，只有肝移植才能挽救生命，但卻苦苦找不到肝源。樊教授得知后大膽設(shè)想：病房里恰好有一位因肝局灶性結(jié)節(jié)性增生正在等待手術(shù)、血型同樣是O型的周女士，周女士術(shù)后的廢棄左肝，也許能用來為彤彤進行肝移植。經(jīng)過慎重的考慮和縝密的術(shù)前準(zhǔn)備，樊教授帶領(lǐng)團隊順利完成了世界首例“利用切除的廢棄肝臟行成人-兒童部分肝移植”手術(shù)。在肝源不足的現(xiàn)狀下，該手術(shù)技術(shù)或許將為更多病患帶來希望。

多管齊下抗癌栓

影響肝癌預(yù)后的重要因素是伴發(fā)門靜脈癌栓，其發(fā)生率高達40%～70%，合并門靜脈癌栓的肝癌患者常因癌栓波及門靜脈主干或肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移而失去根治性手術(shù)機會。即使有機會行手術(shù)切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率也高達60%。此外，癌栓阻塞門靜脈，門靜脈壓力增加，繼而引發(fā)食道胃底靜脈破裂出血，甚至導(dǎo)致肝功能衰竭。既往國內(nèi)外學(xué)者認為肝癌合并門靜脈主干和/或一級分支癌栓患者已屬晚期，手術(shù)切除和經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)均屬禁忌，大多給予內(nèi)科保守治療，患者平均生存期僅3～4個月。因此肝癌合并門靜脈癌栓是影響肝癌患者療效提高的主要障礙，其形成機制及治療方法也是困擾臨床醫(yī)生的一大難題。

2009年，樊教授帶領(lǐng)團隊率先系統(tǒng)闡述肝癌門靜脈癌栓形成機制。首次發(fā)現(xiàn)肝癌微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細胞、癌周門管區(qū)趨化因子誘導(dǎo)肝癌細胞定向侵襲門靜脈、活化血小板對肝癌細胞捕獲和黏附作用增強、肝癌細胞血管生成因子誘導(dǎo)原發(fā)瘤及門靜脈癌栓新生血管等是肝癌門靜脈癌栓形成的關(guān)鍵機制，為臨床治療方案的制定提供了理論依據(jù)。

在國內(nèi)外首創(chuàng)“肝癌切除、門靜脈取栓、化療泵植入＋術(shù)后門靜脈肝素沖洗、持續(xù)灌注化療＋經(jīng)肝動脈化療栓塞”等外科綜合治療技術(shù)。針對手術(shù)切除率低、取栓復(fù)雜的問題，設(shè)計了新肝癌切除及門靜脈取栓技術(shù)，使肝功能代償期的肝癌合并門靜脈癌栓患者手術(shù)切除率明顯增加。但由于術(shù)前腫瘤可能通過門靜脈系統(tǒng)肝內(nèi)播散或浸潤門靜脈壁、分支，因此，術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)仍然是此類患者面臨的巨大挑戰(zhàn)。項目組采用大樣本前瞻性臨床隨機對照研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后門靜脈肝素沖洗、持續(xù)灌注化療（PVI）＋TACE的輔助治療方式效果最佳。應(yīng)用該技術(shù)治療合并門靜脈主干和/或一級分支癌栓的晚期（Ⅳ期UICC2002）肝癌患者，解決了既往手術(shù)禁忌及療效甚微的難題，1、3、5年生存率達76.8%、39.3%、26.8%，明顯優(yōu)于國內(nèi)外其它治療，療效達國際領(lǐng)先水平。

既往認為肝癌屬于放射不敏感的腫瘤，項目組采用集落細胞試驗發(fā)現(xiàn)肝細胞癌α/β比值＞10 Gy，屬于放射敏感腫瘤，修正了肝癌放療的理論。通過臨床實踐，發(fā)現(xiàn)50～60 Gy的放療劑量就可以使肝癌出現(xiàn)完全或部分緩解，運用CT或MRI精確定位，采用直線加速器局部三維適形放療，針對肝腫瘤及癌栓局部治療，既提高了腫瘤放療劑量，又可避免誤傷正常肝組織，明顯延長肝癌伴門靜脈癌栓患者的生存期，部分門靜脈可復(fù)通，為TACE等治療創(chuàng)造了機會。美國肝癌及放療界專家在《Cancer Journal》作“不能手術(shù)切除肝癌的治療——放射治療時代到來了”專題評價，給予高度評價。

1 ml血測肝癌

“人們之所以覺得肝癌可怕，很重要的一個原因就是大多數(shù)肝癌病人看病時已是中、晚期，更有多數(shù)病人病情過于嚴重已無法治療”，樊教授緊鎖眉頭，“真正能接受手術(shù)治療的患者只占就診病人的10%～20%”。如果能早發(fā)現(xiàn)，對于肝癌病人來說治療效果截然不同。

一般來說，肝癌診斷的程序是依次進行甲胎蛋白（AFP）檢測，B超、CT檢查或肝穿刺活檢，前一項檢查有問題便進入下一項。但是，傳統(tǒng)的檢測手段存在一系列的弊端。以最普遍的AFP檢測為例，這一檢測手段起步于20世紀70年代，正值我國肝癌高發(fā)時期。通過檢測AFP的陰、陽是判斷肝癌的標(biāo)準(zhǔn)。然而，在肝癌患者中，只有60%的病人，呈現(xiàn)AFP升高，其余40%的患者AFP并不會升高?！凹幢鉇FP呈現(xiàn)陽性，也并非都是肝癌患者”，樊教授介紹，目前臨床上有包括生殖系統(tǒng)腫瘤、胃腸道腫瘤和急慢性肝炎、肝硬化、妊娠期婦女等多種人群都表現(xiàn)為AFP升高。同時發(fā)現(xiàn)約30%至40%的肝癌病人，直至病故前，AFP仍不超過10 ng/ml。

一系列的潛在問題，促使中山醫(yī)院肝癌研究所要尋找新的肝癌確診手段。2008年，研究所向早期肝癌這個對手發(fā)起挑戰(zhàn)，微小核糖核酸（miRNA）進入研究人員的視線。

miRNA是內(nèi)源性的小單鏈RNA，由20～25個堿基組成。miRNA雖然不編碼蛋白質(zhì)，但是它調(diào)控了人體許多生物學(xué)功能，例如細胞的分化、生長、凋亡等。大約有一半的miRNA位于染色體脆弱的區(qū)域，這些區(qū)域與人類腫瘤密切相關(guān)，miRNA可起到促癌或抑癌的作用。異常表達的miRNA與多種腫瘤（包括肝癌）密切相關(guān)。

經(jīng)過3年攻關(guān)，項目組終于在肝癌患者血漿中篩選到了由7個miRNA組成的早期肝癌診斷分子標(biāo)記物。對于小于 2 cm的肝癌診斷準(zhǔn)確率接近90%，效果優(yōu)于傳統(tǒng)的AFP。這意味著，肝癌患者的生存率將大大提高，與我國肝癌患者普遍5年生存率約5%相比，小于2 cm的早期肝癌往往可以通過切除、射頻消融等方法獲得根治，5年生存率高于90%。目前，1 ml血測肝癌的技術(shù)已向國家有關(guān)管理部門申報，相信不久將在臨床得到應(yīng)用。樊教授設(shè)想，這一技術(shù)或許還將走出國門，通過對全球不同國家人群的檢測，造福各國肝癌患者。

采訪過程中，筆者深深體會到樊教授對創(chuàng)新的推崇，他覺得相比純粹的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域創(chuàng)新、企業(yè)創(chuàng)新，醫(yī)學(xué)創(chuàng)新有其自身特點。總結(jié)來看，醫(yī)學(xué)創(chuàng)新大致可分為應(yīng)用技術(shù)創(chuàng)新、臨床技術(shù)改良、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，以及發(fā)明創(chuàng)造。醫(yī)生應(yīng)該在臨床中不斷總結(jié)，以改良或解決問題為目標(biāo)不斷創(chuàng)新；社會要提供相應(yīng)的配套環(huán)境，允許創(chuàng)新在失敗中總結(jié)經(jīng)驗、不斷摸索，并提供政策扶持，避免讓科研止步于實驗室、難以實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，讓眾多新技術(shù)能夠落地開花、生根發(fā)芽。

2015-10-22）