顏明明 孫佩男 武卓 張亮 趙暉 鐘明康*

（復旦大學附屬華山醫(yī)院藥劑科 上海 200040）

注射用兩性霉素B脂質(zhì)體致貧血、血小板減少不良反應1例*

顏明明**孫佩男 武卓 張亮 趙暉 鐘明康***

（復旦大學附屬華山醫(yī)院藥劑科 上海 200040）

20歲女性患者，確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡4年，口服甲潑尼龍8 mg, qd治療超過1年。既往無食物、藥物過敏史?；颊咭蝾^痛、發(fā)熱入院，入院行腰椎穿刺，墨汁染色見新型隱球菌。給予兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合氟胞嘧啶治療。兩性霉素B脂質(zhì)體用藥15 d后，患者出現(xiàn)貧血、血小板降低，血紅蛋白最低降至80 g/L，血小板最低降至71×109/L，停藥1月余后血小板恢復正常，血紅蛋白于1年后恢復正常。

貧血 血小板減少 兩性霉素B脂質(zhì)體 藥品不良反應

1 臨床資料

患者女，20歲，患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，口服甲潑尼龍8 mg，qd。因無明顯誘因下出現(xiàn)頭痛伴反復發(fā)熱于2014年4月10日入院。人院后行腰椎穿刺，腦脊液墨汁染色見新型隱球菌；腦脊液乳膠凝集實驗陽性，滴度＞1∶1 280。腦脊液生化檢驗：蛋白1.01 g/L，糖1.56mmol/L，氯化物116 mmol/L。明確診斷為隱球菌腦炎，給予兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合5-氟胞嘧啶抗感染治療。用藥15 d后，患者出現(xiàn)血紅蛋白、紅細胞和血小板降低，血紅蛋白最低降至80 g/L，紅細胞降低至2.63×1012/L，血小板最低降至71×109/L。

2 給藥方法

臨床治療方案首日靜脈滴注給予兩性霉素B脂質(zhì)體注射劑（商品名：鋒克松，10 mg/瓶，生產(chǎn)批號：130903）10 mg，次日給予20 mg，第三日給予40 mg，第四日劑量增加至70 mg，并以此劑量維持治療，同時聯(lián)合5-氟胞嘧啶（1.5 g，qid）口服抗感染治療，至4月22日，患者出現(xiàn)惡心，嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，考慮為5-氟胞嘧啶引起的胃腸道不良反應。在應用甲氧氯普胺（胃復安）止吐后患者仍不能耐受，因此停5-氟胞嘧啶，采用兩性霉素B脂質(zhì)體單藥治療，至兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈累積劑量1 570 mg后停藥，改為氟康唑500 mg/d維持治療。

兩性霉素B脂質(zhì)體最常見的不良反應是急性輸液反應，患者出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱。為預防兩性霉素B脂質(zhì)體不良反應，應采取如下措施：①靜脈給予兩性霉素B脂質(zhì)體的同時給予糖皮質(zhì)激素（地塞米松）1 mg預防性用藥；②靜脈滴注時，用黑色布套遮擋輸液瓶及輸液管，或就地取材用雙層黑塑料膜進行遮擋，以免藥液的效價降低或失效；③ 靜脈滴注的速度控制在20～30滴/min。

3 不良反應

注射用兩性霉素B脂質(zhì)體用藥15 d后，患者出現(xiàn)血紅蛋白、紅細胞和血小板降低，血紅蛋白最低降至80 g/L，紅細胞降低至2.63×1012/L，血小板最低降至71×109/L。停藥1月余后，血小板升至正常，達136×109/L。2015年8月，患者返回本院隨訪，復查血紅蛋白升至121 g/L，紅細胞升至4.31×1012/L（表1）。

表1 患者血常規(guī)檢查結(jié)果

4 討論

兩性霉素B系從節(jié)狀鏈霉菌（Streptomyces nodosus）的發(fā)酵培養(yǎng)液中提煉制得，屬多烯類抗真菌抗生素[1-2]，它與真菌細胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導致真菌內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外泄破壞正常代謝而發(fā)揮其抗菌作用，是目前抗菌譜最廣的抗真菌藥物。兩性霉素B抗真菌作用強，但因其不良反應大且嚴重，限制了其在臨床中的應用[1,3]。其制劑經(jīng)脂質(zhì)體包裹后增加了對真菌細胞膜內(nèi)麥角固醇的親和力，降低了對哺乳動物細胞膜膽固醇的親和力，從而提高了其抗菌活性，且大大地降低了對宿主器官的損傷[3-4]。

兩性霉素B脂質(zhì)體的主要不良反應為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血管炎、低血鉀、腎毒性、肝毒性，而對于血小板減少和貧血的不良反應相對較少[5-6]。任永亞等[7]報道1例男性患者，因“發(fā)熱伴乏力3 d”入院。經(jīng)骨髓穿刺檢查確診為急性髓系白血病，該患者兩次在化療間歇期應用兩性霉素B脂質(zhì)體后，均出現(xiàn)血小板減少的現(xiàn)象；排除化療藥物與白血病腫瘤細胞因素的影響，在應用兩性霉素B脂質(zhì)體后才出現(xiàn)血小板減少，停用后恢復正常；并且患者腦梗死后出血現(xiàn)象與血小板減少同步。日本鹿兒島大學Shigemi等[8]報道兩性霉素B脂質(zhì)體致紅細胞減少、貧血和血小板減少病例，21例患者中7例出現(xiàn)紅細胞減少，10例出現(xiàn)貧血，11例出現(xiàn)血小板減少，導致以上不良反應發(fā)生的兩性霉素B脂質(zhì)體的劑量分別為：4.0,3.3和3.0 mg/kg/d，兩性霉素B脂質(zhì)體劑量與紅細胞減少和貧血的發(fā)生有很好的相關(guān)性。Sundar等[9]報道304名患者中，有5人在用單劑量兩性霉素B脂質(zhì)體后出現(xiàn)血小板減少，發(fā)生率達2%，而對于多次用藥的患者，血小板減少的發(fā)生率高達57.9%，兩性霉素B脂質(zhì)體的劑量同樣與血小板減少之間有很好的相關(guān)性。

最初治療方案中采用兩性霉素B脂質(zhì)體與5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療，而5-氟尿嘧啶不良反應中，偶見貧血、血小板，此時致貧血和血小板減少的藥物不能排除5-氟尿嘧啶，但患者用藥7 d后，因胃腸道反應停用5-氟尿嘧啶后，患者仍有貧血和血小板降低，此時的貧血和血小板減少很可能是由兩性霉素B脂質(zhì)體引起。

藥物引起紅細胞減少、血小板減少的發(fā)生機制尚未完全闡明。兩性霉素B不良反應多，限制了其在臨床的應用。兩性霉素B脂質(zhì)體等新劑型的研制成功在一定程度上降低了不良反應，但從報道的不良反應分析看，安全性仍不容忽視。因此，在臨床應用過程仍需注意觀察、監(jiān)測，合理應用，加強臨床監(jiān)護。

[1] Deray G. Amphotericin B nephrotoxicity[J]. J Antimicrob Chemother, 2002, 49 (Suppl 1): 37-41.

[2] Falagas ME, Ntziora F, Betsi GI,et al. Caspofungin for the treatment of fungal infections: a systematic review of randomized controlled trials[J]. Int J Antimicrob Agents, 2007, 29(2): 136-143.

[3] Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C,et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients withpersistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group[J]. N Engl J Med, 1999, 340(10): 764-771.

[4] Wingard JR, White MH, Anaissie E,et al. A randomized, double-blind comparative trial evaluating the safety of liposomal amphotericin B versus amphotericin B lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia. L Amph/ABLC Collaborative Study Group[J]. Clin Infect Dis, 2000, 31(5): 1155-1163.

[5] Fischer MA, Winkelmayer WC, Rubin RH,et al. The hepatotoxicity of antifungal medications in bone marrow transplant recipients[J]. Clin Infect Dis, 2005, 41(3): 301-307.

[6] Cornely OA, Maertens J, Bresnik M,et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial)[J]. Clin Infect Dis, 2007, 44(10): 1289-1297.

[7] 任永亞, 韓悅, 葉春梅, 等. 脂質(zhì)體兩性霉素B引起血小板減少合并腦梗死后出血1例[J]. 江蘇醫(yī)藥, 2011, 37(9): 1111.

[8] Shigemi A, Matsumoto K, Ikawa K,et al. Safety analysis of liposomal amphotericin B in adult patients: anaemia, thrombocytopenia, nephrotoxicity, hepatotoxicity and hypokalaemia[J]. Int J Antimicrob Agents, 2011, 38(5): 417-420.

[9] Sundar S, Chakravarty J, Agarwal D,et al. Single-dose liposomal amphotericin B for visceral leishmaniasis in India[J]. N Engl J Med, 2010, 362(6): 504-512.

One case reports on intravenous domestic liposomal amphotericin B induced anemia and thrombocytopenia*

YAN Mingming**, SUN Peinan, WU Zhuo, ZHANG Liang, ZHAO Hui, ZHONG Mingkang***(Department of Pharmacy, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

A 20-year-old woman was diagnosed as systemic lupus erythematosus 4 years ago, and has orally taken methylprednisolone at 8 mg, qd for more than one year. She has no drug or food hypersensitivity history. She was hospitalized due to headache and fever. Lumbar puncture was preformed to her and ink staining showed an infection ofCryptococcus neoformans. Liposomal amphotericin B combined fluorocytosine were administered. Anemia and thrombocytopenia appeared in the patient after 15 days of treatment, in which hemoglobin and platelet count declined to 80 g/L and 71×109/L. The platelet count was returned to normal one month after the drug was discontinued and the hemoglobin was recovered to normal after one year.

anemia; thrombocytopenia; liposomal amphotericin B; drug adverse reaction

R978.5

C

1006-1533(2015)21-0071-02

2015-09-14）

2012年上海市科委產(chǎn)學研醫(yī)項目（12DZ1930402）

**作者簡介：顏明明（1979-），女，博士，主管藥師，從事細菌耐藥機制研究。E-mail: mmyan2013@163.com

***通訊作者：鐘明康（1963-），男，教授，博士生導師，主要從事抗菌藥物合理應用及細菌耐藥機制研究。E-mail: mkzhong@medmail.com.cn