王清 黃若凡

（1. 上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科 上海 200040；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腫瘤科 上海 200040）

結(jié)腸直腸癌的分子靶向治療研究進(jìn)展

王清1黃若凡2*

（1. 上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科 上海 200040；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腫瘤科 上海 200040）

結(jié)腸直腸癌是最常見的惡性腫瘤類型之一。近年來，以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子受體為作用靶點(diǎn)的單克隆抗體（如貝伐珠單抗和西妥昔單抗）已在臨床上廣泛用于治療結(jié)腸直腸癌。本文就結(jié)腸直腸癌的分子靶向治療研究進(jìn)展作一綜述。

結(jié)腸直腸癌 貝伐珠單抗 西妥昔單抗 分子靶向治療

近年來，結(jié)腸直腸癌的全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，提高結(jié)腸直腸癌治療效果、延長(zhǎng)其患者生存期是目前臨床亟待解決的問題。分子靶向藥物的出現(xiàn)為晚期結(jié)腸直腸癌治療提供了新的選擇，在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合分子靶向藥物治療可以進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的生存期。這些分子靶向藥物包括：①針對(duì)腫瘤細(xì)胞表面的表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）的藥物；②針對(duì)腫瘤血管形成的藥物；③針對(duì)受體酪氨酸激酶及其下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)的藥物。本文就晚期結(jié)腸直腸癌的分子靶向治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）信號(hào)傳導(dǎo)通路的分子靶向藥物

1.1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是重組、人源化的抗VEGF單克隆抗體，主要作用機(jī)制包括：直接阻斷VEGF與其受體的結(jié)合，抑制腫瘤血管形成；抑制腫瘤分化因子作用于血管內(nèi)皮微環(huán)境所導(dǎo)致的血管形成效應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞因缺氧而死亡；改變腫瘤血管床、減少血液滲出、降低腫瘤間質(zhì)中的壓力，聯(lián)合化療藥物使用時(shí)還可使血管的通透性增加，由此促進(jìn)化療藥物向腫瘤內(nèi)的滲透，產(chǎn)生化療增敏的效果；抑制腫瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)。

“AVF2107g”和“TREE”研究是貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的重要臨床研究?！癆VF2107g”研究比較了氟尿嘧啶（經(jīng)靜脈推注）-亞葉酸鈣-伊立替康（IFL方案，亦稱FOLFIRI方案）聯(lián)合安慰劑或貝伐珠單抗一線治療mCRC患者的療效和安全性，結(jié)果顯示與單純化療組相比，聯(lián)合貝伐珠單抗治療組患者的總生存期（overall survival, OS）顯著延長(zhǎng)（分別為20.3和15.6個(gè)月,P＝0.000 03），且有效率（objective response rate, ORR）也提高（分別為44.8%和34.8%,P＝0.004）[1]?；谠撗芯繑?shù)據(jù)，2004年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了貝伐珠單抗用于mCRC患者的一線治療?！癟REE”研究比較了以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的氟尿嘧啶（經(jīng)靜脈持續(xù)滴注）-亞葉酸鈣-奧沙利鉑（mFOLFOX6方案）、氟尿嘧啶（經(jīng)靜脈推注）-亞葉酸鈣-奧沙利鉑（bFOL方案，亦稱FLOX方案）和奧沙利鉑-卡培他濱（CapeOx方案，亦稱XELOX方案）與再分別聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療mCRC患者的療效，結(jié)果更加確定了貝伐珠單抗在mCRC一線治療中的臨床地位：與單純化療相比，聯(lián)合貝伐珠單抗治療不但可提高治療的ORR，還能顯著延長(zhǎng)患者的疾病無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS。單純化療組分別為19.2、17.9和17.2個(gè)月，聯(lián)合貝伐珠單抗治療組分別為26.1、20.4和24.6個(gè)月）和OS（單純化療組和聯(lián)合貝伐珠單抗治療組分別為18.2和23.7個(gè)月）[2]。該研究表明，若合理選用化療方案聯(lián)合分子靶向藥物治療可使mCRC患者的OS達(dá)2年。“N016966”研究比較了氟尿嘧啶（經(jīng)靜脈持續(xù)滴注）-亞葉酸鈣-奧沙利鉑（FOLFOX4方案）或CapeOx方案與再聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療mCRC患者的療效，結(jié)果顯示與單純化療組相比，聯(lián)合貝伐珠單抗治療組患者的PFS顯著延長(zhǎng)（分別為9.4和8.0個(gè)月,P＝0.002），但OS改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為21.3和19.9個(gè)月,P＝0.077）[3]。

貝伐珠單抗用于mCRC二線治療的療效也已得到肯定。在“E3200”研究中，829例經(jīng)伊立替康治療失敗的mCRC患者被隨機(jī)分組并分別接受貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX4方案、FOLFOX4方案和貝伐珠單抗單藥治療，結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療組和FOLFOX4方案治療組患者的PFS分別為7.2和4.8個(gè)月（P＜0.001），OS分別為12.9和10.8個(gè)月（P＝0.001 1），ORR分別為21.8%和9.2%（P＝0.000 1）[4]。該研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案二線治療mCRC可提高治療的ORR，并顯著延長(zhǎng)患者的OS。

對(duì)前述“N016966”研究數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析還顯示，接受以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療并在一線治療結(jié)束后再持續(xù)使用貝伐珠單抗治療直至疾病進(jìn)展止患者的生存獲益更大[3]，提示使用貝伐珠單抗維持治療有可能可延長(zhǎng)mCRC患者的OS。“MACRO”研究比較了mCRC患者接受XELOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療直至疾病進(jìn)展止與在接受XELOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療6個(gè)療程后再改用貝伐珠單抗單藥維持治療直至疾病進(jìn)展止的療效，結(jié)果顯示持續(xù)治療組與維持治療組患者的PFS和OS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]，即維持治療組的療效不劣于持續(xù)治療組且毒性反應(yīng)減輕，表明對(duì)mCRC患者一線治療也可使用聯(lián)合誘導(dǎo)治療后再繼以貝伐珠單抗單藥維持治療的方法。“ML18147”研究是全球首項(xiàng)使用分子靶向藥物跨線治療mCRC患者的Ⅲ期臨床隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)。在該研究中，經(jīng)組織學(xué)檢查證實(shí)為在停用一線化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療后3個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展的mCRC患者被隨機(jī)分組并分別接受二線化療方案或再聯(lián)合貝伐珠單抗治療，其中二線化療方案選用以奧沙利鉑還是伊立替康為基礎(chǔ)的方案取決于之前使用的一線化療方案。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組和單純化療組患者的OS分別為11.2和9.8個(gè)月（P＝0.006 2），PFS分別為5.7和4.1個(gè)月（P＜0.000 1）[6]。該研究證實(shí)，mCRC患者在接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療后疾病進(jìn)展時(shí)繼續(xù)使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療二線治療仍可獲益。

貝伐珠單抗用于mCRC的一線、二線和維持治療都有效。不過，“NSABPC-08”和“NCT00112918”研究卻顯示，貝伐珠單抗用于結(jié)腸直腸癌輔助治療的療效不佳?！癗SABPC-08”研究旨在評(píng)價(jià)貝伐珠單抗用于Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌患者輔助治療的療效和安全性。2 710例患者被隨機(jī)分組并分別接受mFOLFOX6方案治療（對(duì)照組）和mFOLFOX6方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療（試驗(yàn)組）。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組的4 ～ 5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率（分別為15.0%和15.2%）以及6個(gè)月內(nèi)的死亡率（分別為0.9%和0.96%）都相近，但試驗(yàn)組的≤3級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率較對(duì)照組高[7]，其中3級(jí)不良反應(yīng)包括高血壓（發(fā)生率分別為12%和1.8%）、傷口并發(fā)癥（分別為1.7%和0.3%）和蛋白尿（分別為2.7%和0.8%）?！癗CT00112918”研究的目的是評(píng)價(jià)使用貝伐珠單抗聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)Ⅲ期或具高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的Ⅱ期結(jié)腸癌患者進(jìn)行輔助治療的療效和安全性。在該研究中，患者被隨機(jī)分組并分別接受FOLFOX4方案、FOLFOX4方案聯(lián)合貝伐珠單抗和XELOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗的治療，主要終點(diǎn)是無病生存期（disease-free survival, DFS）。結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOX4方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療組與FOLFOX4方案治療組患者的DFS比為1.17（P＝0.07），XELOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療組與FOLFOX4方案治療組患者的DFS比為1.07（P＝0.44）；在≥60個(gè)月的隨訪中，F(xiàn)OLFOX4方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療組與FOLFOX4方案治療組患者的OS比為1.27（P＝0.02），XELOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療組與FOLFOX4方案治療組患者的OS比為1.15（P＝0.21）[8]。該研究表明，貝伐珠單抗用于可切除的Ⅲ期結(jié)腸癌患者輔助治療不能延長(zhǎng)患者的無病生存率和OS?；谠撗芯亢推渌芯繑?shù)據(jù)，目前不推薦貝伐珠單抗用于Ⅲ期結(jié)腸癌患者的輔助治療。

1.2 阿柏西普（aflibercept）

阿柏西普是一種新型強(qiáng)力血管形成抑制劑，能阻止腫瘤生長(zhǎng)，屬可溶性VEGF受體融合蛋白，可與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長(zhǎng)因子結(jié)合。

基于“VELOUR”研究數(shù)據(jù)[9]，阿柏西普已于2012年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合FOLFIRI方案二線治療mCRC患者。在“VELOUR”研究中，經(jīng)以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案一線治療失敗的1 226例mCRC患者被隨機(jī)分組并分別接受FOLFIRI方案聯(lián)合阿柏西普治療（試驗(yàn)組）和FOLFIRI方案聯(lián)合安慰劑治療（對(duì)照組）。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的PFS分別為6.9和4.7個(gè)月（P＝0.000 07），OS分別為13.5和12.1個(gè)月（P＝0.003 2）。進(jìn)一步的分析還發(fā)現(xiàn)，直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者自聯(lián)合阿柏西普治療的OS和PFS獲益最大，而患者既往是否使用過貝伐珠單抗對(duì)聯(lián)合阿柏西普二線治療的療效沒有顯著影響。試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組高，主要包括出血（分別為2.9%和1.7%）、動(dòng)脈血栓栓塞事件（分別為1.8%和0.5%）和靜脈血栓栓塞事件（分別為7.9%和6.3%），3 ～ 4級(jí)高血壓發(fā)生率分別為19.1%和1.5%。

2 針對(duì)EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路的分子靶向藥物

西妥昔單抗和帕尼單抗（panitinimab）都是針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的藥物。EGFR的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路主要涉及K-ras、Braf、Nras和PIK3CA基因等，以EGFR為靶的的藥物能夠通過作用于EGFR及其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路而促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管形成和生長(zhǎng)。

ras基因、尤其是K-ras基因與結(jié)腸直腸癌的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，近年研究已揭示K-ras基因狀態(tài)可以用來預(yù)測(cè)抗EGFR單克隆抗體治療mCRC患者的療效。

2.1 西妥昔單抗

“BOND”研究是一項(xiàng)有關(guān)西妥昔單抗用于二線治療mCRC患者的國(guó)際性、多中心Ⅱ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)，其結(jié)果見表1[10]?；谠撗芯繑?shù)據(jù)，2004年美國(guó)FDA已批準(zhǔn)西妥昔單抗單用或聯(lián)合伊立替康二線治療mCRC患者。

“CRYSTAL”研究是一項(xiàng)比較西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案與單用FOLFIRI方案一線治療mCRC患者療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。對(duì)意向治療人群的分析顯示，聯(lián)合西妥昔單抗治療可以提高患者的ORR和PFS[11]。對(duì)“CRYSTAL”研究中的540例標(biāo)本回顧性地進(jìn)行K-ras基因狀態(tài)的檢測(cè)后還發(fā)現(xiàn)，在K-ras基因?yàn)橐吧偷幕颊咧?，西妥昔單抗?lián)合FOLFIRI方案治療組患者的ORR、PFS和OS均較單用FOLFIRI方案治療組顯著改善；而在K-ras基因突變的患者中，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療組和單用FOLFIRI方案治療組患者的ORR（分別為36%和40%,P＝0.46）和PFS（分別為7.6和8.1個(gè)月,P＝0.75）卻無顯著差異。

表1 “BOND”研究結(jié)果

“OPUS”研究是一項(xiàng)比較西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案與單用FOLFOX4方案一線治療mCRC患者療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。對(duì)該研究中的部分標(biāo)本回顧性地進(jìn)行K-ras基因狀態(tài)檢測(cè)后的分析結(jié)果與“CRYSTAL”研究一致，即聯(lián)合西妥昔單抗治療K-ras基因突變的mCRC患者無益，只有K-ras基因?yàn)橐吧偷膍CRC患者才能自聯(lián)合西妥昔單抗治療中獲益[12]?！癈OIN”研究是比較西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4或XELOX方案與單用FOLFOX4或XELOX方案一線治療K-ras基因?yàn)橐吧偷膍CRC患者療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合西妥昔單抗治療沒有生存益處，且患者的OS反而較單用化療患者有縮短趨向（分別為17和17.9個(gè)月,P＝0.68）[13]?！癗ORDICVII”研究是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，571例mCRC患者被隨機(jī)分組并分別接受FLOX方案、FLOX方案聯(lián)合西妥昔單抗和先接受FLOX方案聯(lián)合西妥昔單抗治療16周、然后再單用西妥昔單抗維持治療至疾病進(jìn)展止。結(jié)果顯示，在使用FLOX方案一線治療mCRC時(shí)，無論患者的K-ras基因狀態(tài)如何，聯(lián)合西妥昔單抗治療都無生存益處且不能提高ORR[14]。這些研究提示，需要進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究以確定最優(yōu)的西妥昔單抗和化療聯(lián)合治療方案。

“New EPOC”研究是一項(xiàng)比較化療與化療聯(lián)合西妥昔單抗治療K-ras基因?yàn)橐吧偷目汕谐蜻吔缈汕谐慕Y(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者療效的臨床隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果顯示化療聯(lián)合西妥昔單抗治療組和單純化療組患者的PFS分別為14.1和20.5個(gè)月（P＝0.03)，中位OS分別為39.1個(gè)月和尚未達(dá)到[15]。該研究作者認(rèn)為，聯(lián)合西妥昔單抗治療后療效更差與化療方案太多和選擇的是可切除或邊界可切除的肝轉(zhuǎn)移患者（這些患者的預(yù)后較好）等因素有關(guān)。目前，臨床上并不推薦選用西妥昔單抗聯(lián)合化療治療可切除或邊界可切除的結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者。

2.2 帕尼單抗

一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)將經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療失敗的EGFR陽性的mCRC患者隨機(jī)分組并分別給予帕尼單抗單藥治療或最佳支持治療，結(jié)果顯示與最佳支持治療組相比，帕尼單抗治療組患者的ORR（分別為8%和0,P＜0.001）和PFS（分別為96和60 d,P＜0.001）都明顯更優(yōu)[16]。但OS無顯著差異，主要原因是最佳支持治療組中的75%的患者在疾病進(jìn)展后改用了帕尼單抗治療[17]?！癙RIME”研究比較了帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX4方案與單用FOLFOX4方案一線治療K-ras基因?yàn)橐吧偷膍CRC患者的療效。該研究將1 183例未接受過化療的mCRC患者隨機(jī)分組并分別給予帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療（A組）和單用FOLFOX4方案治療（B組）。共對(duì)1 096例患者進(jìn)行了K-ras基因狀態(tài)檢測(cè)。結(jié)果顯示，A組和B組中K-ras基因?yàn)橐吧偷膍CRC患者的PFS分別為10.0和8.0個(gè)月（P＝0.009），OS分別為23.9和19.7個(gè)月（P＝0.17）[18]。對(duì)該研究的進(jìn)一步分析還發(fā)現(xiàn)，K-ras基因突變的mCRC患者使用帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療的OS和PFS均低于單用FOLFOX4組，其中OS分別為15.6和19.2個(gè)月（P＝0.15），PFS分別為7.4和9.2個(gè)月（P＝0.02）。該研究提示，K-ras基因突變的mCRC患者不能自聯(lián)合帕尼單抗治療獲益。所以，在使用帕尼單抗治療mCRC患者時(shí)，通過檢測(cè)K-ras基因狀態(tài)選擇合適的患者非常重要。

“PACCE”研究評(píng)價(jià)了在以奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療mCRC患者時(shí)加用帕尼單抗的療效和安全性，患者被隨機(jī)分組并分別接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗再加用帕尼單抗治療（試驗(yàn)組）和不加用帕尼單抗治療（對(duì)照組），主要研究終點(diǎn)是PFS。最后的分析顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的PFS分別為10.0和11.4個(gè)月，OS分別為19.4和24.5個(gè)月[19]。在使用以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案治療患者中，試驗(yàn)組和對(duì)照組的3 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)是皮膚反應(yīng)（發(fā)生率分別為36%和1%）、腹瀉（分別為24%和13%）、感染（分別為19%和10%）和肺栓塞（分別為6%和4%），即加用帕尼單抗不僅無生存益處，且還會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率提高，故不推薦用于mCRC患者治療。“CAIRO2”研究評(píng)價(jià)了在含卡培他濱、奧沙利鉑和貝伐珠單抗的治療方案中加用西妥昔單抗治療mCRC患者的療效和安全性，結(jié)果也得到了與“PACCE”研究類似的結(jié)果[20]。這兩項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)表明，聯(lián)合使用一種以上的分子靶向藥物治療mCRC并不能提高療效且反而會(huì)提高治療的不良反應(yīng)發(fā)生率，因此臨床上反對(duì)同時(shí)使用貝伐珠單抗和西妥昔單抗或帕尼單抗治療mCRC患者。

2.3 全ras基因狀態(tài)對(duì)抗EGFR單克隆抗體治療療效的影響

在全部mCRC患者中，約有60%患者的K-ras基因?yàn)橐吧停↘-ras基因外顯子2無突變），其中約10%的患者存在“新”ras基因突變（K-ras外顯子3、4突變和Nras外顯子2、3、4突變）。對(duì)K-ras基因?yàn)橐吧偷幕颊?，多?xiàng)研究[10-12,15,18]已證實(shí)化療聯(lián)合抗EGFR單克隆抗體治療具有生存益處。但近年來的多項(xiàng)研究提示，單純使用K-ras基因?yàn)橐吧鸵巡蛔阋灶A(yù)測(cè)抗EGFR單克隆抗體治療的療效了，進(jìn)行全ras基因狀態(tài)篩查更能挑選出適宜接受抗EGFR單克隆抗體治療的患者人群。全ras基因?yàn)橐吧团懦薑-ras基因突變（K-ras基因外顯子2突變）及“新”ras基因突變。那么，額外檢測(cè)“新”ras基因狀態(tài)對(duì)抗EGFR單克隆抗體治療有什么作用呢？

最近，研究者通過對(duì)幾項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的再分析回答了這個(gè)問題?！癋IRE-3”研究是一項(xiàng)比較FOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗與FOLFIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療mCRC患者療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入592例K-ras基因?yàn)橐吧偷幕颊?。?jīng)對(duì)可進(jìn)行全ras基因狀態(tài)檢測(cè)的407例患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)全ras基因?yàn)橐吧偷幕颊邤?shù)為342例（84%），存在“新”ras基因突變的患者數(shù)為65例（16%）。對(duì)FOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗治療患者數(shù)據(jù)的再分析顯示，全ras基因?yàn)橐吧秃驮璌-ras基因?yàn)橐吧停ㄎ礄z測(cè)“新”ras基因狀態(tài)）的mCRC患者的PFS分別13和5.7個(gè)月（P＝0.04）[21]，表明全ras基因?yàn)橐吧突颊叩纳娅@益遠(yuǎn)更顯著。對(duì)“PRIME”研究數(shù)據(jù)的再分析也顯示，在接受FOLFOX4方案聯(lián)合帕尼單抗治療的mCRC患者中，對(duì)K-ras基因?yàn)橐吧突颊?，F(xiàn)OLFOX4方案聯(lián)合帕尼單抗治療組和單用FOLFOX4方案治療組患者的OS分別為23.9和19.7個(gè)月（差異4.2個(gè)月）；對(duì)全ras基因?yàn)橐吧突颊?，F(xiàn)OLFOX4方案聯(lián)合帕尼單抗治療組和單用FOLFOX4方案治療組患者的OS分別為26和20.2個(gè)月（差異增至5.8個(gè)月）[22]。對(duì)“PEAK”研究的亞組分析顯示，mFOLFOX6方案聯(lián)合帕尼單抗治療組中K-ras基因?yàn)橐吧秃腿玶as基因?yàn)橐吧偷膍CRC患者的OS分別為34.2和41.3個(gè)月，而mFOLFOX6方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療組中K-ras基因?yàn)橐吧秃腿玶as基因?yàn)橐吧突颊叩腛S分別為24.3和28.9個(gè)月[23]。在“CRYSTAL”研究中，全部666例K-ras基因?yàn)橐吧偷膍CRC患者中可進(jìn)行全ras基因狀態(tài)檢測(cè)的有430例患者，發(fā)現(xiàn)其中存在“新”ras基因突變的患者數(shù)為63例（14.7%）。再分析結(jié)果顯示，使用FOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗治療可使全ras基因?yàn)橐吧突颊叩腛S延長(zhǎng)達(dá)8.2個(gè)月（全ras基因?yàn)橐吧秃蚄-ras基因?yàn)橐吧突颊叩腛S分別為28.4和20.2個(gè)月）[24]。

這些研究結(jié)果一致表明，全ras基因?yàn)橐吧偷膍CRC患者能較K-ras基因?yàn)橐吧偷幕颊咦越邮芑熉?lián)合抗EGFR單克隆抗體治療獲得更顯著的生存益處。當(dāng)然，此結(jié)論還有待得到更多的多中心、前瞻性臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

3 EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）

EGFR的小分子TKI主要包括可逆性和不可逆性TKI兩類，目前雖在進(jìn)行相關(guān)臨床研究，但都還沒有獲準(zhǔn)治療結(jié)腸直腸癌。

3.1 可逆性TKI

3.1.1 吉非替尼（gefitinib）

吉非替尼能選擇性地抑制EGFR的酪氨酸激酶，是首個(gè)獲準(zhǔn)用于臨床的EGFR的小分子TKI，為苯胺基喹唑啉化合物。

在一項(xiàng)評(píng)價(jià)吉非替尼聯(lián)合FOLFOX4方案治療mCRC患者療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，56例患者被根據(jù)既往是否接受過治療分為兩組，結(jié)果顯示未經(jīng)治療組和曾經(jīng)治療組患者的ORR分別為78%和36%，主要不良反應(yīng)是粒細(xì)胞減少、腹瀉、惡心和嘔吐[25]。

3.1.2 厄洛替尼（erlotinib）

厄洛替尼的作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制同吉非替尼類似，對(duì)EGFR過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的EGFR自身磷酸化有明顯的抑制作用。

一項(xiàng)對(duì)38例未經(jīng)二線化療的mCRC患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，接受厄洛替尼150 mg/d治療患者的疾病穩(wěn)定率為39%，達(dá)到疾病穩(wěn)定患者的PFS為116 d；接受厄洛替尼聯(lián)合XELOX方案治療患者的ORR為20%，疾病穩(wěn)定率為64%[26]。厄洛替尼治療的皮疹和腹瀉發(fā)生率都高于吉非替尼。

3.2 不可逆性TKI

培利替尼（pelitinib）是喹啉-4-胺類化合物，能不可逆地抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。Folprecht等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，培利替尼聯(lián)合FOLFIRI方案一線治療mCRC患者的ORR為38%，疾病控制率達(dá)83%。

3.3 瑞格非尼（regorafenib）

瑞格非尼是一種新型的口服多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑，能阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤血管形成和調(diào)控腫瘤微環(huán)境，具有良好的抗腫瘤活性。

Grothey等[28]進(jìn)行的“CORRECT”研究證實(shí)，瑞格非尼是對(duì)mCRC患者有治療活性的TKI。該研究將760例經(jīng)現(xiàn)有多線標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療失敗的mCRC患者按2∶1比例隨機(jī)分組并分別給予瑞格非尼聯(lián)合最佳支持治療和安慰劑聯(lián)合最佳支持治療，結(jié)果顯示瑞格非尼治療組和安慰劑組患者的OS分別為6.4和5個(gè)月（P＝0.005 2）、PFS分別為1.9和1.7個(gè)月（P＜0.000 001），即使用瑞格非尼治療已經(jīng)多線標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療失敗的mCRC患者能夠提供生存益處?；谠撗芯繑?shù)據(jù)，2012年9月美國(guó)FDA批準(zhǔn)了瑞格非尼用于治療已經(jīng)多線標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療失敗的mCRC患者。國(guó)內(nèi)則正在進(jìn)行瑞格非尼用于治療中國(guó)mCRC患者的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

4 分子靶向藥物之間的療效比較

目前，使用分子靶向藥物聯(lián)合化療治療mCRC患者已十分普遍，但不同的聯(lián)合治療方案孰優(yōu)孰劣呢？一項(xiàng)研究比較了西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案和貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療K-ras基因?yàn)橐吧偷膍CRC患者的療效，主要研究終點(diǎn)是ORR。592例患者被隨機(jī)分成兩組，兩組患者在臨床特征上基本均衡，最終有526例患者可評(píng)估療效。結(jié)果顯示，在意向治療人群中，西妥昔單抗治療組和貝伐珠單抗治療組患者的ORR分別為62.0%和58.0%（P＝0.183）、PFS分別為10.0和10.3個(gè)月（P＝0.547）、OS分別為28.7和25.0個(gè)月（P＝0.017）[29]，OS的差異達(dá)3.7個(gè)月，但對(duì)造成此差異的原因還有待更多臨床研究的揭示?！癈ALGB/SWOG 80405”研究是一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的大型Ⅲ期臨床隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，初治的K-ras基因?yàn)橐吧偷膍CRC患者在使用FOLFIRI方案（26.6%患者）或mFOLFOX6方案（73.4%患者）治療后被隨機(jī)分組并分別再接受貝伐珠單抗和西妥昔單抗治療，主要研究終點(diǎn)是OS。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗治療組和西妥昔單抗治療組患者的OS分別為29.04和29.93個(gè)月（P＝0.34）、PFS分別為10.84和10.45個(gè)月（P＝0.493）[30]，表明化療聯(lián)合西妥昔單抗和化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療K-ras基因?yàn)橐吧偷膍CRC患者的療效相當(dāng)，都可用于此類患者的一線治療。

5 結(jié)語

目前，分子靶向藥物已廣泛用于結(jié)腸直腸癌治療。相信隨著進(jìn)行更多的臨床隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，我們將會(huì)更加清楚選擇何種分子靶向藥物聯(lián)合化療方案治療才能獲得最佳療效、明確怎樣應(yīng)用臨床指標(biāo)和分子標(biāo)志物來選擇適宜治療的患者和預(yù)測(cè)療效，從而達(dá)到個(gè)體化治療的效果。

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Progress in study of molecule targeted therapy for colorectal cancer

WANG Qing1, HUANG Ruofan2*

(1. Department of Oncology, Jing’an District Central Hospital, Shanghai 200040, China; 2. Department of Oncology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors. In recent years, some monoclonal antibodies such as bevacizumab and cetuximab targeting vascular endothelial growth factor and epidermal growth factor receptor have been widely used in clinic and are becoming a hot spot of clinical research. This review focuses on the progress of molecule targeted therapy in the management colorectal cancer.

colorectal cancer; bevacizumab; cetuximab; molecule targeted therapy

R979.19; R735.3

A

1006-1533(2015)21-0021-07

2015-06-19）

*通訊作者：黃若凡，副教授。研究方向：腸道腫瘤、骨與軟組織腫瘤、淋巴瘤患者的綜合治療。E-mail: huang_ruofan@foxmail.com