譚小燕，陳高峰，周曉冰，湯 瑤，黃芝瑛，王 雪,*

（1.中國(guó)食品藥品檢定研究院 國(guó)家藥物安全評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)中心，藥物非臨床安全評(píng)價(jià)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100176；2.中山大學(xué)藥學(xué)院藥物安全評(píng)價(jià)中心，廣東 廣州 510006）

轉(zhuǎn)Bt基因水稻的食用安全性評(píng)價(jià)研究進(jìn)展

譚小燕1,2，陳高峰1,2，周曉冰1，湯 瑤1，黃芝瑛2,*，王 雪1,2,*

（1.中國(guó)食品藥品檢定研究院 國(guó)家藥物安全評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)中心，藥物非臨床安全評(píng)價(jià)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100176；2.中山大學(xué)藥學(xué)院藥物安全評(píng)價(jià)中心，廣東 廣州 510006）

水稻（Oryza sativa）是我國(guó)重要的經(jīng)濟(jì)作物，其優(yōu)化育種一直是研究的重點(diǎn)。蘇云金芽孢桿菌（Bacillus thuringiensis，Bt）抗蟲基因的出現(xiàn)，開辟了利用外源基因培育轉(zhuǎn)基因抗蟲作物的新領(lǐng)域。目前，轉(zhuǎn)基因抗蟲水稻的培育技術(shù)已日趨成熟，而其對(duì)人體的潛在安全性問題卻備受爭(zhēng)議。轉(zhuǎn)Bt基因水稻能否實(shí)現(xiàn)商業(yè)化是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。本文就轉(zhuǎn)Bt基因水稻的食用安全性評(píng)價(jià)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為我國(guó)轉(zhuǎn)Bt基因水稻的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和推廣提供一些參考。

轉(zhuǎn)Bt基因水稻；安全性評(píng)價(jià)；食用安全

水稻（Oryza sativa）是人類主要糧食作物之一，為人類提供20%以上的能量和15%以上的蛋白質(zhì)。2013年，水稻的種植面積超過1.64億hm2，其中18%以上的水稻在中國(guó)種植[1]。而螟蟲和稻縱卷葉螟等鱗翅目害蟲嚴(yán)重影響著水稻的產(chǎn)量，每年由水稻螟蟲造成的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)115億元[2]。

蘇云金芽孢桿菌（Bacillus thuringiensis，Bt）基因能表達(dá)對(duì)多種害蟲具有特異殺傷作用的殺蟲蛋白。利用基因工程將Bt抗蟲基因?qū)胨?，培育出具有抗蟲作用的轉(zhuǎn)基因水稻，已成為防治害蟲最經(jīng)濟(jì)、有效的手段。目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)培育出多種具有抗蟲作用的轉(zhuǎn)Bt基因水稻。2009年，中國(guó)華中農(nóng)業(yè)大學(xué)研發(fā)的轉(zhuǎn)Bt基因水稻“華恢1號(hào)”和“汕優(yōu)63”獲得了農(nóng)業(yè)部的首個(gè)轉(zhuǎn)基因水稻安全證書，為轉(zhuǎn)Bt基因水稻的商業(yè)化提供了可能。然而，由于轉(zhuǎn)入的基因來源于非傳統(tǒng)基因庫(kù)，人們對(duì)其認(rèn)識(shí)并不充分，轉(zhuǎn)Bt基因水稻可能會(huì)帶來非預(yù)期的食品安全問題，因此轉(zhuǎn)Bt基因水稻的安全性研究已成為國(guó)內(nèi)外專家關(guān)注的焦點(diǎn)。本文就國(guó)內(nèi)外轉(zhuǎn)Bt基因水稻的食用安全性評(píng)價(jià)情況進(jìn)行綜述。

1 轉(zhuǎn)Bt基 因水稻簡(jiǎn)介

1.1 Bt殺蟲晶體蛋白

蘇云金芽孢桿菌（Bacillus thuringiensis）是一種在自然界中廣泛分布的革蘭氏陽性菌，在其芽孢形成時(shí)期，菌體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生一個(gè)或多個(gè)不同形狀的伴孢晶體。伴孢晶體的主要成分是具有殺蟲活性的蛋白質(zhì)，即殺蟲晶體蛋白（insecticidal crystal protein，ICPs），對(duì)鱗翅目、雙翅目和鞘翅目等多種昆蟲，以及線蟲、蠟類和原生動(dòng)物等具有特異的殺蟲活性。ICPs常以原毒素的形式存在。典型的ICP分子大小為130 kD左右，由兩個(gè)部分構(gòu)成，N端的活性片段和C端的結(jié)構(gòu)片段。當(dāng)ICPs被目標(biāo)昆蟲取食后，在昆蟲中腸的堿性環(huán)境下，ICPs被蛋白酶消化降解成有毒性的多肽，活化的毒性多肽與昆蟲中腸道上皮紋緣膜細(xì)胞上的特異受體相結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔，細(xì)胞的滲透壓平衡受到破壞，引起細(xì)胞膨脹裂解，使昆蟲停止攝食，最后死亡[3]。Bt蛋白的殺蟲作用具有高效廣譜、特異性強(qiáng)、對(duì)非靶標(biāo)生物安全的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)又不污染環(huán)境，因此Bt基因已經(jīng)成為植物轉(zhuǎn)基因工程及作物育種領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛、最具有應(yīng)用前景的抗蟲基因[4]。

1981年，Schenpf等[5]從Bt菌株HD-1中成功地克隆了第一個(gè)編碼Bt殺蟲晶體蛋白的基因，揭開了利用基因工程培育抗蟲植物的序幕。迄今為止，已分離測(cè)定了100多個(gè)殺蟲晶體蛋白基因序列。目前公認(rèn)的Bt殺蟲基因分類方法是Hofte和Whiteley提出的根據(jù)晶體蛋白的氨基酸序列、抗原性和殺蟲譜的不同，將編碼它們的基因分為14 個(gè)基因型。其中只有殺蟲活性的13 個(gè)基因型被命名為狹義的晶體蛋白基因，即cry基因。cry基因劃分為四群：cryI為鱗翅目特異性、cryⅡ?yàn)轺[翅目和雙翅目特異性、cryⅢ為鞘翅目特異性、cryIV為雙翅目特異性[6]。每個(gè)主要類型中根據(jù)序列的同源性，又分為若干小組，如cryI分為IAa、IAb、IAc、IB等10余種。目前應(yīng)用于轉(zhuǎn)基因水稻的主要是cryIA基因，如cryIAb、cryIAc和cryIAb/Ac融合基因[7]。

1.2 轉(zhuǎn)Bt基因水稻

水稻作為最重要的經(jīng)濟(jì)作物之一，其轉(zhuǎn)Bt基因作物的培育受到越來越多研究者的關(guān)注。自1989年楊虹等[2]首次報(bào)道了將Bt基因成功導(dǎo)入水稻以來，人們已經(jīng)培育出多個(gè)具有抗蟲作用的轉(zhuǎn)Bt基因水稻品種。目前報(bào)道的轉(zhuǎn)Bt基因水稻主要有轉(zhuǎn)單基因Bt水稻和轉(zhuǎn)復(fù)合基因Bt水稻。

研究者通過原生質(zhì)體融合法、農(nóng)桿菌介導(dǎo)法、花粉管通道法和基因槍法等方法將cry1Ab[9-11]、cry1Ac[12-15]、cry2A[16-17]、cry30Fal[18]基因成功轉(zhuǎn)入水稻中并表達(dá)。其中，浙江大學(xué)與加拿大渥太華大學(xué)合作[12-15]，采用農(nóng)桿菌介導(dǎo)法將cry1Ab和cry1Ac基因分別導(dǎo)入多種水稻，從粳稻“秀水12”中選育出高抗蟲的“克螟稻”KMD1和 KMD2，并確定了cry1Ab基因能在有性世代交替中穩(wěn)定表達(dá)。

為了進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)基因作物的抗蟲性，擴(kuò)大其抗蟲譜，研究者將多個(gè)抗蟲基因同時(shí)導(dǎo)入農(nóng)作物作為抗蟲分子育種的新策略，如轉(zhuǎn)cry1Ab/cry1Ac雙價(jià)轉(zhuǎn)基因抗蟲水稻[19-20]、cry1Ac和豇豆胰蛋白酶抑制劑基因CpT1[21]、cry1Ab/cry9Aa[22]、cry1Ab/Vip3DA[23]。其中，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)[20]通過雙質(zhì)粒基因槍法將cry1Ab/cry1Ac融合基因成功轉(zhuǎn)入秈稻“明恢63”，獲得高抗蟲轉(zhuǎn)基因水稻（華恢1號(hào)）（TT51-1）及其雜交種“Bt汕優(yōu)63”，這兩個(gè)品系已在2009年獲頒中國(guó)農(nóng)業(yè)部轉(zhuǎn)基因作物安全證書[24]。與直接導(dǎo)入多個(gè)基因的方法不同，Yang Zhou等[25]則是通過轉(zhuǎn)cry1Ab、轉(zhuǎn)cry1Ac或轉(zhuǎn)cry2A的不同單價(jià)轉(zhuǎn)基因水稻的常規(guī)雜交，獲得了抗蟲性更強(qiáng)的雙價(jià)轉(zhuǎn)基因水稻。

2 轉(zhuǎn)Bt基 因水稻的食用安全性評(píng)價(jià)研究進(jìn)展

由于轉(zhuǎn)基因水稻未進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的安全實(shí)驗(yàn)，其安全性資料比較缺乏，人們對(duì)其安全性還存在較大爭(zhēng)議。目前認(rèn)為轉(zhuǎn)基因食品可能存在的安全隱患有：潛在的致敏性；可能導(dǎo)致已存在的受體基因失活或表達(dá)改變，進(jìn)而表達(dá)具有毒性的非預(yù)期成分；減少食品的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值或降解食品中的重要成分；食物中基因水平傳遞和重組DNA會(huì)對(duì)人體健康帶來危害，使腸道微生物產(chǎn)生抗藥性[26-27]。因此，在轉(zhuǎn)基因水稻商業(yè)化種植前，對(duì)其進(jìn)行全面的安全性評(píng)價(jià)是非常必要的。

目前國(guó)際上普遍采用的轉(zhuǎn)基因食品安全性評(píng)價(jià)準(zhǔn)則有：實(shí)質(zhì)等同性原則、個(gè)案評(píng)價(jià)原則、逐步評(píng)價(jià)原則、遺傳特性分析原則和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)原則等。根據(jù)我國(guó)農(nóng)業(yè)部制定的《轉(zhuǎn)基因植物安全評(píng)價(jià)指南》（試行），轉(zhuǎn)基因作物的食用安全性評(píng)價(jià)的研究?jī)?nèi)容主要包括新表達(dá)物質(zhì)毒理學(xué)評(píng)價(jià)、致敏性評(píng)價(jià)、關(guān)鍵成分分析、營(yíng)養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)和全食品毒理學(xué)評(píng)價(jià)[28]。其中致敏性評(píng)價(jià)的方法包括氨基酸序列相似性比較、特異性IgE抗體結(jié)合實(shí)驗(yàn)、定向篩選血清實(shí)驗(yàn)和模擬胃腸液消化實(shí)驗(yàn)；毒理學(xué)評(píng)價(jià)主要包括急性毒理學(xué)評(píng)價(jià)、亞慢性毒理學(xué)評(píng)價(jià)、遺傳毒性評(píng)價(jià)、致畸性評(píng)價(jià)、免疫毒理學(xué)評(píng)價(jià)和代謝評(píng)價(jià)等。美國(guó)國(guó)家環(huán)境保護(hù)局（Environmental Protection Agency，EPA）要求轉(zhuǎn)Bt基因抗蟲植物必須提供以下數(shù)據(jù)來證明其無害性：Bt蛋白與日常膳食蛋白質(zhì)無差異，結(jié)構(gòu)上與現(xiàn)有的致敏原或毒蛋白無同源性，高劑量進(jìn)食的情況下無毒性[29]。

2.1 營(yíng)養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)和關(guān)鍵成分分析

實(shí)質(zhì)等同性原則要求轉(zhuǎn)基因食品與傳統(tǒng)食品具有無差異的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。對(duì)營(yíng)養(yǎng)學(xué)的評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包括蛋白質(zhì)、淀粉、纖維素、脂肪、脂肪酸、氨基酸、礦物質(zhì)、維生素、灰分等與人類營(yíng)養(yǎng)健康密切相關(guān)的物質(zhì)，以及影響營(yíng)養(yǎng)吸收的抗?fàn)I養(yǎng)因子[30]。

根據(jù)目前的文獻(xiàn)報(bào)道，轉(zhuǎn)基因水稻與非轉(zhuǎn)基因?qū)φ账驹谥饕煞帧⑽⒘挎咦訝I(yíng)養(yǎng)成分以及抗?fàn)I養(yǎng)因子等方面都沒有生物學(xué)意義上的差異[31-32]，僅有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道有部分指標(biāo)出現(xiàn)差異。Schr?der等[33]對(duì)比了KMD1和其親本Xiushui 11的主要營(yíng)養(yǎng)成分，發(fā)現(xiàn)兩者在水分、淀粉、糖類、灰分、礦物質(zhì)、主要維生素以及抗?fàn)I養(yǎng)成分植酸等無顯著差異；除了胱氨酸和脯氨酸，轉(zhuǎn)Bt基因水稻的其他氨基酸成分均高于對(duì)照水稻，其中精氨酸和組氨酸顯著高于對(duì)照組，組氨酸水平顯著超出其他報(bào)道的范圍；同時(shí)亞油酸高于對(duì)照組，油酸和硬脂酸低于對(duì)照組。由于該實(shí)驗(yàn)所用樣本與Wang Zhonghua等[31]的研究樣本來源一致，僅研究時(shí)間和地點(diǎn)不一樣，而Wang Zhonghua等并未發(fā)現(xiàn)KMD1與其親本之間有以上差異，因此認(rèn)為兩個(gè)研究檢測(cè)結(jié)果的不一致來源于生物的個(gè)體差異，轉(zhuǎn)基因水稻與其親本間的差異并非來源于基因的轉(zhuǎn)入。同時(shí)，根據(jù)目前的30 d或90 d喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)資料，分別食用轉(zhuǎn)Bt基因水稻和非轉(zhuǎn)基因水稻的動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和生理指標(biāo)均無差異，說明轉(zhuǎn)Bt基因水稻與非轉(zhuǎn)基因水稻具在營(yíng)養(yǎng)學(xué)方面具有實(shí)質(zhì)等同性。

2.2 致敏性評(píng)價(jià)

1996年，國(guó)際生物制品委員會(huì)和國(guó)際生命科學(xué)研究所提出了轉(zhuǎn)基因食品致敏性評(píng)價(jià)的三步法。該方法關(guān)注的是基因來源、新引入蛋白與已知蛋白的序列同源性以及新引進(jìn)蛋白的理化特點(diǎn)。

Bt蛋白的致敏性可通過蛋白序列同源性查詢和體外消化系統(tǒng)模擬實(shí)驗(yàn)進(jìn)行。世界衛(wèi)生組織[34]通過查詢蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)，未發(fā)現(xiàn)Bt蛋白與已知過敏原存在同源性。歐洲食品安全局（European Food Safety Authority，EFSA）也沒有發(fā)現(xiàn)Cry1Ab蛋白與目前存在的任何過敏原有相似氨基酸序列，并能在體外模擬胃環(huán)境下成功被降解[36]。美國(guó)EPA等[37]也證明了Cry1Ac、Cry2Aa和Cry3A等蛋白均在體外模擬胃腸道迅速降解。Bashir等[38]將轉(zhuǎn)cry1Ac和cry2A基因秈稻蒸煮后未檢測(cè)到Bt蛋白，說明Bt蛋白具有熱不穩(wěn)定性。而張珍譽(yù)[39]通過三維結(jié)構(gòu)的比對(duì)，發(fā)現(xiàn)Bt蛋白與大腸桿菌素A和白喉毒素具有共同的三維構(gòu)象特征，都含有多個(gè)由疏水的和親水親脂的α-螺旋組成的α-螺旋束，其長(zhǎng)度足以跨過雙層脂膜，具有相似的穿孔機(jī)制，據(jù)此預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)Bt蛋白具有致敏性可能。Bernstein等[40]對(duì)農(nóng)場(chǎng)工人進(jìn)行了Bt作物的皮膚點(diǎn)刺測(cè)試，發(fā)現(xiàn)僅有水溶性部分和孢子出現(xiàn)了陽性反應(yīng)。

由于Bt制劑作為生物殺蟲劑的使用已有70余年的歷史，而目前尚未有任何關(guān)于Bt制品的過敏報(bào)道，因此環(huán)境毒理學(xué)家Felsot認(rèn)為，目前已有的過敏性研究可以部分消除人們對(duì)轉(zhuǎn)基因食品可能存在健康隱患的擔(dān)憂，消費(fèi)者不可能因?yàn)槭秤昧撕蠦t蛋白的食物而發(fā)生過敏反應(yīng)。

2.3 毒理學(xué)評(píng)價(jià)

目前關(guān)于轉(zhuǎn)Bt基因水稻的食用毒理學(xué)評(píng)價(jià)方法主要分為急性毒性實(shí)驗(yàn)、亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)、生殖遺傳毒性實(shí)驗(yàn)和其他毒性實(shí)驗(yàn)，轉(zhuǎn)Bt基因水稻的毒理學(xué)評(píng)價(jià)情況匯總見表1。

2.3.1 急性毒性實(shí)驗(yàn)

Betz等[56]對(duì)大鼠進(jìn)行的Bt微生物制品急性毒性實(shí)驗(yàn)表明，即使在劑量大于5 000 mg/kg情況下，Bt蛋白對(duì)哺乳動(dòng)物也沒有影響。McClintock等[55]通過Bt微生物制品的大鼠2 a長(zhǎng)期喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，得出Bt制品的無觀察反應(yīng)劑量（no obvious effect level，NOEL）大于8 400 mg/kg。王忠華等[40]對(duì)轉(zhuǎn)cry1Ab基因抗蟲水稻KMD2進(jìn)行的大鼠急性毒性毒性實(shí)驗(yàn)表明，轉(zhuǎn)Bt基因水稻對(duì)大鼠的半數(shù)致死量（LD50）大于20 g/kg，屬無毒物質(zhì)。劉雨芳等[41]對(duì)4 個(gè)轉(zhuǎn)cry1Ab/sck基因水稻進(jìn)行小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，轉(zhuǎn)Bt基因水稻劑量為2.15、4.64 g/kg和10 g/kg時(shí)對(duì)小鼠的肝臟、胃、腸系數(shù)以及血液學(xué)檢查指標(biāo)中的血小板壓積（platelet hematocrit，PCT）、血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）、紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）和紅細(xì)胞壓積（hematocrit，HCT）等指標(biāo)有一定影響；但由于高劑量組21.5 g/kg除了白細(xì)胞（white blood cell，WBC）外，未出現(xiàn)任何其他異常，考慮到動(dòng)物個(gè)體間可能存在應(yīng)激反應(yīng)的差異，因此認(rèn)為轉(zhuǎn)Bt基因水稻不會(huì)引起小鼠急性毒性，轉(zhuǎn)Bt基因水稻對(duì)小鼠的LD50大于21.5 g/kg。

2.3.2 亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)

Wang Zhonghua等[31,40]按照16、32、64 g/kg的劑量將轉(zhuǎn)cry1Ab基因水稻KMD2拌入鼠飼料中，進(jìn)行了大鼠的90 d喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)。該亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)表明，轉(zhuǎn)Bt基因水稻對(duì)大鼠的一般生命特征均無影響。同樣地，Kroghsbo等[42]將轉(zhuǎn)cry1Ab基因抗蟲水稻KMD1按照60%的比例加入鼠飼料中，并設(shè)置“60%轉(zhuǎn)Bt基因水稻+0.1%純Bt蛋白”組，進(jìn)行了Wistar大鼠的28 d和90 d喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，以研究轉(zhuǎn)Bt基因水稻對(duì)大鼠的免疫毒性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，轉(zhuǎn)Bt基因水稻對(duì)大鼠的血清總免疫球蛋白、抗SRBC-IgM抗體反應(yīng)、脾細(xì)胞增殖率等免疫指標(biāo)無影響，僅能見Bt蛋白特異性抗體的產(chǎn)生。

當(dāng)然，也有部分研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)Bt基因水稻對(duì)動(dòng)物有影響。劉雨芳等[44,46]對(duì)轉(zhuǎn)Cry1Ab/sck基因稻米的大鼠30 d喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)顯示，4.64 g/kg和10 g/kg組出現(xiàn)胃臟器系數(shù)、血液學(xué)和血生化等個(gè)別指標(biāo)的差異，但這些有差異的指標(biāo)都在正常值范圍內(nèi)，且主要出現(xiàn)在低劑量和中劑量組，不排除個(gè)體間存在應(yīng)激反應(yīng)差異，因此認(rèn)為食用轉(zhuǎn)基因稻米對(duì)大鼠是安全的。Schr?der等[33]將轉(zhuǎn)cry1Ab基因稻米KMD1以60%的比例摻入飼料中，進(jìn)行了Wistar大鼠90 d喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)。該研究發(fā)現(xiàn)，KMD1組雄性大鼠的白細(xì)胞和KMD1組大鼠的腎上腺質(zhì)量明顯低于陰性對(duì)照組。由于沒有出現(xiàn)相應(yīng)的病理學(xué)改變，認(rèn)為這些差異與轉(zhuǎn)基因水稻無關(guān)，因此得出轉(zhuǎn)Bt基因水稻對(duì)大鼠無毒性的結(jié)論。Tang Xueming等[47]同樣對(duì)轉(zhuǎn)cry1C基因水稻T1C1進(jìn)行了SD大鼠的90 d喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)雌性大鼠血清中總蛋白（total protein，TP）、肌酐（creatinine，CREA）和膽固醇（cholesterol，CHOL）出現(xiàn)明顯的升高，但由于均在正常值范圍內(nèi)，且沒有出現(xiàn)相應(yīng)的肝腎損傷等病理變化，因此認(rèn)為該轉(zhuǎn)Bt基因水稻對(duì)大鼠無毒性。Song Huan等[43]按照17.5%、35%和70%的比例將轉(zhuǎn)Cry1Ab基因抗蟲水稻mfb-MH86摻入飼料中，進(jìn)行的SD大鼠90 d喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)Bt基因水稻組的部分血液學(xué)血生化指標(biāo)，如平均紅細(xì)胞體積（mean corpuscular volume，MCV）、紅細(xì)胞壓積（HCT）、白細(xì)胞（WBC）和葡萄糖（glucose，GLU），以及脾臟臟器系數(shù)與親本組具有差異，但這些差異無劑量依賴性，因此無生物學(xué)意義。同時(shí)，陰性對(duì)照組和轉(zhuǎn)基因水稻組均出現(xiàn)少量肺間質(zhì)出血，該差異明顯與轉(zhuǎn)基因水稻無關(guān)，因此得出該轉(zhuǎn)Bt基因水稻與傳統(tǒng)水稻無差異的結(jié)論。

值得注意的是，張珍譽(yù)等[45]發(fā)現(xiàn)，昆明小鼠在喂食轉(zhuǎn)cry1Ac基因稻米90 d后小腸腺細(xì)胞出現(xiàn)病變性增生，認(rèn)為轉(zhuǎn)Bt基因水稻對(duì)小鼠的消化系統(tǒng)產(chǎn)生了不利影響。同時(shí)，Schr?der[33]和Tang Xueming[47]等研究均發(fā)現(xiàn)喂食含60%轉(zhuǎn)Bt基因稻米90 d后，大鼠十二指腸的雙歧桿菌數(shù)量均出現(xiàn)明顯下降。由于Bt蛋白對(duì)昆蟲殺傷作用的靶點(diǎn)位于中腸，該研究結(jié)果提醒研究者在進(jìn)行轉(zhuǎn)Bt基因水稻的食用安全性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注對(duì)動(dòng)物消化道的影響。

表1 轉(zhuǎn)Bt 基因水稻的毒理學(xué)評(píng)價(jià)情況Fig.1 Food safety evaluation of transgenicBt rice by toxicological methods

總的來說，目前關(guān)于轉(zhuǎn)Bt基因水稻的亞慢性毒性評(píng)價(jià)主要為嚙齒類動(dòng)物的30 d或90 d喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，已有的研究未發(fā)現(xiàn)食用轉(zhuǎn)Bt基因水稻對(duì)嚙齒類動(dòng)物的一般生理特征有明顯影響。由于轉(zhuǎn)基因食品的安全性對(duì)人類健康至關(guān)重要，應(yīng)增加非嚙齒類動(dòng)物的亞慢性毒性研究，全面考察轉(zhuǎn)Bt基因水稻對(duì)哺乳類動(dòng)物的食用安全性。

2.3.3 生殖遺傳毒性實(shí)驗(yàn)

王忠華等[49]利用微核、精子畸變和Ames實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了轉(zhuǎn)Bt基因稻米對(duì)小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核率和小鼠精子畸形發(fā)生率及組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型鼠傷寒沙門氏菌株回變菌落數(shù)的影響。結(jié)果表明，轉(zhuǎn)Bt基因水稻對(duì)小鼠體細(xì)胞和性細(xì)胞均無誘變活性，多個(gè)組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型鼠傷寒沙門氏菌株的回變菌落數(shù)均處于正常水平，說明Bt水稻無致突變的作用。劉雨芳等[41]對(duì)4 種轉(zhuǎn)cry1Ab/sck基因水稻進(jìn)行了精子畸形實(shí)驗(yàn)和骨髓細(xì)胞微核實(shí)驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)Bt基因水稻有致畸致突變作用。馮永全等[50,53]對(duì)轉(zhuǎn)cry1Ab/Ac基因水稻TT51-1的免疫毒性和生殖毒性研究表明，食用轉(zhuǎn)Bt基因稻米對(duì)親代雌鼠的免疫系統(tǒng)和雄性子代的生殖系統(tǒng)無影響；同樣地，王二輝等[51-52,54]對(duì)TT51-1的生殖毒性研究，研究表明，轉(zhuǎn)Bt基因水稻對(duì)親代雄鼠生殖系統(tǒng)無影響，對(duì)大鼠F1代的早期生理和神經(jīng)發(fā)育以及F0、F1和F2代的一般生理指標(biāo)均無影響。張珍譽(yù)[38]的研究也未發(fā)現(xiàn)喂飼轉(zhuǎn)cry1Ac基因水稻90 d對(duì)孕鼠和胎仔的生理指標(biāo)有影響。以上研究均認(rèn)為轉(zhuǎn)Bt基因水稻無致畸性和生殖毒性。

2.3.4 其他毒性實(shí)驗(yàn)

Schr?der[33]和Tang Xueming[47]等在進(jìn)行轉(zhuǎn)Bt基因水稻的大鼠90 d喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)的一般毒性考察的同時(shí)，考察了轉(zhuǎn)Bt基因水稻對(duì)大鼠腸道的影響，均發(fā)現(xiàn)大鼠十二指腸的雙歧桿菌數(shù)量出現(xiàn)明顯下降。Schr?der等的研究結(jié)果表明，大鼠的糞便微生物群無明顯變化，而十二指腸的雙歧桿菌數(shù)量降低了13%，回腸的大腸桿菌數(shù)量升高了23%；Tang Xueming等標(biāo)注文獻(xiàn)的研究結(jié)果表明大鼠十二指腸的雙歧桿菌數(shù)量降低了10%。這提示著轉(zhuǎn)基因水稻對(duì)大鼠的腸道微生物活動(dòng)可能有影響。然而，Yuan Yanfang等[48]采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（real-time polymerase chain reaction，real-time PCR）對(duì)轉(zhuǎn)Cry2A基因水稻T2A-1糞便各種細(xì)菌進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)喂飼轉(zhuǎn)Bt基因水稻90 d對(duì)大鼠糞便中微生物主要種群有影響；Cao Sishuo等[32]也采用核磁共振氫譜（1H nuclear magnetic resonance，1H NMR）和Real-time PCR對(duì)大鼠的尿液和糞便進(jìn)行代謝分子的分析，同時(shí)進(jìn)行細(xì)菌組成分析，從代謝組學(xué)的角度研究轉(zhuǎn)Bt基因水稻對(duì)大鼠腸道微生物的影響，研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因組和非轉(zhuǎn)基因組的代謝組學(xué)分析結(jié)果以及細(xì)菌組成均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為轉(zhuǎn)基因水稻與非轉(zhuǎn)基因一樣安全。

綜合以上毒性評(píng)價(jià)結(jié)果，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)轉(zhuǎn)Bt水稻的食用安全性研究主要集中在嚙齒類小動(dòng)物，對(duì)于與人基因同源性較高的靈長(zhǎng)類動(dòng)物的研究幾乎空白；評(píng)價(jià)方法比較單一，大多停留在一般毒性評(píng)價(jià)層面上，生殖毒性、致畸性和免疫毒性研究較少。為更全面地反映轉(zhuǎn)Bt基因水稻的食用安全性，應(yīng)加強(qiáng)這兩方面的研究，積極關(guān)注動(dòng)物胃腸道變化，借助代謝組學(xué)和蛋白組學(xué)等工具開展代謝評(píng)價(jià)工作，并進(jìn)行轉(zhuǎn)Bt基因水稻的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)。

3 結(jié) 語

轉(zhuǎn)Bt基因水稻的研究已有近30 a的歷史，其在提高水稻產(chǎn)量方面展現(xiàn)了巨大的前景，為解決人類糧食危機(jī)問題帶來了希望。但人們對(duì)其食用安全性尚存擔(dān)憂，而關(guān)于轉(zhuǎn)Bt基因水稻的食用安全性評(píng)價(jià)研究資料相對(duì)缺乏。Bt蛋白作為一種在消化道發(fā)揮殺蟲效應(yīng)的外源蛋白，它對(duì)人體胃腸道的影響及其致敏性的資料還很匱乏，應(yīng)考慮盡快建立Bt蛋白安全性數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)現(xiàn)有的Bt蛋白的致敏性進(jìn)行逐一排查，為下一步的轉(zhuǎn)Bt基因水稻的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供依據(jù)，以便有針對(duì)性地轉(zhuǎn)Bt基因水稻進(jìn)行更深入全面的研究。

另一方面，關(guān)于轉(zhuǎn)Bt基因水稻的食用安全性報(bào)道多為大鼠短期喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)方法比較單一。轉(zhuǎn)基因水稻摻到飼料中的最高比例為70%左右，動(dòng)物喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中Bt蛋白的實(shí)際劑量并不高。而水稻作為一種主糧，其預(yù)期的人體用量很大，因此，應(yīng)開展轉(zhuǎn)Bt基因水稻的靈長(zhǎng)類動(dòng)物長(zhǎng)期毒性研究，并進(jìn)行生殖遺傳毒性的研究。同時(shí)，還應(yīng)考慮結(jié)合體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行Bt純蛋白或轉(zhuǎn)Bt基因水稻的分子水平毒性實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步全面反映轉(zhuǎn)Bt基因水稻的安全性。

總之，為了進(jìn)一步推進(jìn)轉(zhuǎn)Bt基因水稻的發(fā)展，應(yīng)該從多角度入手，開展轉(zhuǎn)Bt基因水稻的長(zhǎng)期安全性實(shí)驗(yàn)，建立完善的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估機(jī)制，加快轉(zhuǎn)基因水稻的商業(yè)化進(jìn)程，為人類健康提供保障。

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Advances in Food Safety Evaluation of Transgenic Bt Rice

TAN Xiaoyan1,2, CHEN Gaofeng1,2, ZHOU Xiaobing1, TANG Yao1, HUANG Zhiying2,*, WANG Xue1,2,*
(1. Key Laboratory of Beijing for Safety Evaluation of Drugs, National Center for Safety Evaluation of Drugs, National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100176, China; 2. Center of Safety Evaluation on New Drug, School of Pharmaceutical Science, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China)

The development of optimal breeding strategies for rice (Oryza sativa), an important commercial crop in China, has always been the focus of research. The emergence of Bacillus thuringiensis (Bt) insect-resistant genes opens up a new area of research on the breeding of transgenic insect-resistant crops with the exogenous genes. Until now, the breeding technology of transgenic Bt rice has become increasingly mature, while its potential danger to human health is still controversial. The commercialization of this transgenic rice has become the focus of public attention. In this paper, the recent progress in the food safety evaluation of transgenic Bt rice is reviewed, so as to provide references for the risk assessment and popularization of transgenic Bt rice in China.

transgenic Bt rice; safety evaluation; food safety

R994.5

A

1002-6630（2015）21-0297-06

10.7506/spkx1002-6630-201521055

2014-12-31

農(nóng)業(yè)部轉(zhuǎn)基因生物新品種培育科技重大專項(xiàng)（2012ZX08011001）

譚小燕（1990—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬锇踩栽u(píng)價(jià)。E-mail：feng678zheng@163.com

*通信作者：黃芝瑛（1965—），男，研究員，主要從事藥物安全性評(píng)價(jià)毒理學(xué)研究。E-mail：hzhiying@mail.sysu.edu.cn

王雪（1961—），男，研究員，博士，主要從事藥物安全性評(píng)價(jià)毒理學(xué)研究。E-mail：xue_wang@nifdc.org.cn