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(1.南華大學(xué)，湖南 衡陽 421001；2.湖南省腫瘤醫(yī)院麻醉科)

·文獻(xiàn)綜述·

舒芬太尼對腫瘤患者免疫功能的影響

陳琴1，楊金鳳2*

(1.南華大學(xué)，湖南 衡陽 421001；2.湖南省腫瘤醫(yī)院麻醉科)

手術(shù)創(chuàng)傷以及麻醉過程均抑制患者的免疫功能，并在一定程度上影響其預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。舒芬太尼作為在一種手術(shù)創(chuàng)傷以及麻醉過程中被廣泛使用的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，在一定程度上也影響了患者的免疫功能。本文簡述了舒芬太尼的基本概況，并從與其他鎮(zhèn)痛藥的藥效比較、給藥途徑和復(fù)合用藥與否等三方面綜述了舒芬太尼對患者免疫功能的影響。

舒芬太尼； 腫瘤； 免疫功能

目前，世界范圍內(nèi)的多發(fā)病和常見病非惡性腫瘤莫屬，其發(fā)病率和死亡率一直居高不下，是很多臨床工作者棘手的問題。惡性腫瘤患者免疫功能普遍低下，外科手術(shù)是早中期癌癥患者的主要治療方式。但是手術(shù)創(chuàng)傷以及麻醉過程都可能進(jìn)一步抑制患者的免疫功能，并在一定程度上影響其預(yù)后和轉(zhuǎn)歸[1]。研究表明，手術(shù)創(chuàng)傷以及麻醉過程導(dǎo)致的細(xì)胞介導(dǎo)免疫功能抑制，是術(shù)后腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的主要原因[2]。因此，選擇合適、有效的藥物調(diào)整機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，減輕手術(shù)創(chuàng)傷和麻醉引起的免疫抑制作用至關(guān)重要。舒芬太尼作為一種強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，對手術(shù)創(chuàng)傷引起的應(yīng)激反應(yīng)，在圍手術(shù)期與術(shù)后鎮(zhèn)痛和晚期癌癥患者的鎮(zhèn)痛治療中具有舉足輕重的作用。本文就目前臨床上較為常用的阿片類鎮(zhèn)痛制劑——舒芬太尼(sulfentanil)對腫瘤患者的免疫功能的影響進(jìn)行綜述。

1 舒芬太尼的概況

舒芬太尼是1974年合成的芬太尼的衍生物，屬于苯基哌啶類，是一種阿片μ受體激動藥[3]。其化學(xué)名為N-[4-(甲氧甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基]-N-苯丙酰胺，分子式為C22H30N2O2S·C6H8O7,其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 舒芬太尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)

與芬太尼相比，舒芬太尼是一種脂溶性高、血漿蛋白結(jié)合率高、給藥途徑廣、毒性作用低和安全范圍廣的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥(約為芬太尼的5～10倍)。此外，它對心血管系統(tǒng)和血流動力學(xué)的影響較小，能夠較好地抑制氣管插管和手術(shù)中刺激所導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)和呼吸抑制等不良反應(yīng)，并且藥效快，蘇醒快[4]。

2 舒芬太尼對免疫功能的影響

2.1舒芬太尼與其他鎮(zhèn)痛藥對患者免疫功能影響的比較舒芬太尼可抑制細(xì)胞免疫功能。阿片受體不但存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，亦大量分布于免疫細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等。大量文獻(xiàn)研究證實，阿片類藥物即可通過作用于免疫細(xì)胞表面的μ受體直接抑制免疫系統(tǒng)，又可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的μ受體激活下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)及交感神經(jīng)—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，促使糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺釋放，從而抑制細(xì)胞免疫功能。

邢玉英等[5]對比研究了芬太尼、舒芬太尼以及瑞芬太尼3種藥物，發(fā)現(xiàn)3組藥物在術(shù)后的CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞百分率和CD4+/CD8+細(xì)胞均降低，表明3種阿片類藥物均可抑制細(xì)胞免疫功能。但是，舒芬太尼的使用對食管癌患者術(shù)后IL-2、IL-10的分泌無明顯影響，而使用芬太尼及瑞芬太尼的患者術(shù)后血液中IL-2濃度降低，IL-10濃度升高。趙鵬等[6]研究了舒芬太尼對宮頸癌患者細(xì)胞免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)使用芬太尼患者在術(shù)后1天血液中的CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、CD4+/CD8+細(xì)胞和IL-2的下降趨勢以及IL-10的上調(diào)趨勢明顯高于使用舒芬太尼。黃月球等[7]研究也表明，舒芬太尼硬膜外超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用于乳腺癌改良根治術(shù)患者能取得較好的鎮(zhèn)痛效果，并且CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、IL-2、IL-6、IL-10在術(shù)后不同時間點差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，而對照組術(shù)后24 h相對于術(shù)后0.5 h，CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、IL-2明顯減少，IL-6、IL-10顯著增加。同樣的，在Schneemilch等[8]對不同麻醉藥對健康人免疫細(xì)胞增殖能力以及釋放細(xì)胞因子能力的研究中也得到了相同的結(jié)論：舒芬太尼對患者免疫功能的影響更為輕微，而且能抑制患者的術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)。

在細(xì)胞免疫中起主要作用的是T淋巴細(xì)胞亞群：CD3+細(xì)胞是介導(dǎo)T細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵因子，參與T細(xì)胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)早期階段的重要系列生化反應(yīng)，CD4+細(xì)胞為輔助性T細(xì)胞，調(diào)節(jié)或者協(xié)助免疫反應(yīng)，CD8+細(xì)胞可以通過MHCI與抗原直接結(jié)合，CD4+/CD8+細(xì)胞反應(yīng)機(jī)體的免疫狀態(tài)，比值增高常見于惡性腫瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染、變態(tài)反應(yīng)等[9]。另外，很多細(xì)胞因子也參與細(xì)胞免疫，如白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)等。IL-2又名T細(xì)胞生長因子(T cell growth factor，TCRF)，是T淋巴細(xì)胞分泌的因子，主要由CD4+Th1細(xì)胞分泌，具有廣泛生物活性的細(xì)胞因子，并且IL-2是調(diào)控與活化淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)起重要作用的細(xì)胞因子之一，在調(diào)控T細(xì)胞免疫應(yīng)答中起重要作用。它不僅在調(diào)控NK細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化中也起一定作用，而且還參與抗體反應(yīng)、造血和腫瘤監(jiān)視作用[10-12]。IL-10是一種重要的免疫性抑制因子，具有很強(qiáng)的抗炎及免疫抑制活性，而且在免疫調(diào)節(jié)中也起關(guān)鍵作用。它可通過抑制CD8+CTL的增殖和細(xì)胞毒作用、抑制CD4+Th1細(xì)胞分化和細(xì)胞因子合成、抑制巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞(antigen-presenting cell，APC)的抗原提呈能力以及抑制腫瘤細(xì)胞對NK細(xì)胞的敏感性，削弱NK細(xì)胞的抗腫瘤作用等機(jī)制抑制細(xì)胞免疫功能。因此，IL-10對急慢性炎癥反應(yīng)、自身免疫病、腫瘤和器官移植等許多疾病的發(fā)生發(fā)展都起著相當(dāng)?shù)淖饔肹13-14]。

可見，舒芬太尼的使用在一定程度上抑制患者的免疫功能，但是相比其他鎮(zhèn)痛藥，舒芬太尼對患者機(jī)體免疫功能的影響更為輕微，對機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的抑制作用更為明顯，應(yīng)用于惡性腫瘤患者術(shù)中鎮(zhèn)痛，并起到減輕手術(shù)及麻醉對患者免疫功能的抑制作用，也更利于患者術(shù)后恢復(fù)。

2.2舒芬太尼的給藥途徑對患者免疫功能的影響周橋靈等[15]研究表明，同等麻醉深度下，全麻方法影響腹腔鏡結(jié)腸癌切除術(shù)病人圍手術(shù)期的細(xì)胞免疫功能；與吸入麻醉和靜吸復(fù)合麻醉相比，靜脈注射咪達(dá)挫侖、舒芬太尼與維庫溴銨復(fù)合麻醉患者血液中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞的降低程度最少，提示它對腹腔鏡結(jié)腸癌切除術(shù)病人圍手術(shù)期細(xì)胞免疫功能的抑制程度低。

楊現(xiàn)會等[16]研究表明，舒芬太尼的使用方法也影響胸外科腫瘤患者免疫功能。與術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛方法相比較，術(shù)后自控硬膜外鎮(zhèn)痛皮質(zhì)醇濃度較低，而自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞水平卻處于較高水平，提示術(shù)后自控硬膜外鎮(zhèn)痛可阻斷傷害性刺激的上傳，誘發(fā)過強(qiáng)的應(yīng)激反應(yīng)。在較低的應(yīng)激狀態(tài)下，皮質(zhì)醇上調(diào)NK細(xì)胞和CIK細(xì)胞水平，保護(hù)患者的免疫功能。

皮質(zhì)醇，即氫化可的松，是一種由腎上腺分泌的荷爾蒙，在應(yīng)付壓力中扮演重要角色，故又被稱為“壓力荷爾蒙”。皮質(zhì)醇會提高血壓、血糖水平和產(chǎn)生免疫抑制作用。皮質(zhì)醇作為下丘腦—垂體—腎上腺功能軸的終末產(chǎn)物，其釋放水平與傷害性刺激的傳入有關(guān)，是應(yīng)激反應(yīng)的敏感指標(biāo)之一[17-18]。NK細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，可特異直接殺傷靶細(xì)胞，也可分泌細(xì)胞因子或趨化因子調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的活性，進(jìn)而激活機(jī)體的適應(yīng)性免疫。NK細(xì)胞不僅表現(xiàn)可直接殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染的靶細(xì)胞功能，也可以通過特異性CD8+T細(xì)胞的調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。因此，NK細(xì)胞對腫瘤患者術(shù)后減少腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和感染加重有重要意義[19-22]。CIK是一種新型的免疫活性細(xì)胞，具有增殖速度快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣等優(yōu)點，已成為腫瘤生物治療的首選方案，研究指出CIK細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞是CD3+CD56+T淋巴細(xì)胞，活化后可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和趨化因子[23-24]。

由此可知，舒芬太尼的給藥途徑影響患者的免疫功能以及應(yīng)激反應(yīng)，靜脈注射舒芬太尼優(yōu)于吸入和靜吸復(fù)合麻醉，而術(shù)后自控硬膜外鎮(zhèn)痛優(yōu)于術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛。

2.3復(fù)合用藥與單獨使用舒芬太尼對患者免疫功能的影響早在2000年，就有研究指出0.2%羅哌卡因聯(lián)合0.75 μg/mL舒芬太尼使用，不僅有較好的鎮(zhèn)痛，還可以減少瘙癢、鎮(zhèn)靜、眩暈和尿潴留等副作用。Kaya等[25]對比研究單純0.2%羅哌卡因與聯(lián)合0.75 μg/mL舒芬太尼的自控硬膜外鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，加入舒芬太尼明顯減少了藥物消耗容量，降低了鎮(zhèn)痛評分和運動阻滯，尤其在術(shù)后早期。研究表明，與舒芬太尼復(fù)合使用時，局部麻醉藥的用量可減少40%～50%，并且不影響硬膜外鎮(zhèn)痛效果，這對患者術(shù)后早期活動以及減少局麻藥相關(guān)不良反應(yīng)是非常有利的。

最近研究顯示，與麻醉前相比，使用地佐辛復(fù)合舒芬太尼與單獨使用舒芬太尼的患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平都降低，而使用地佐辛復(fù)合舒芬太尼的患者在術(shù)后24 h CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平明顯恢復(fù)，并且術(shù)后48 h時NK細(xì)胞水平已恢復(fù)到麻醉前水平，而單獨使用舒芬太尼的患者仍處于較低水平[26]。因此，地佐辛復(fù)合舒芬太尼術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛比單獨使用舒芬太尼對患者的T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞的影響更小，更有利于腫瘤患者術(shù)后細(xì)胞免疫功能的恢復(fù)。

張林忠等[27]指出，氟比洛芬酯聯(lián)合舒芬太尼和單純舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛都有良好的鎮(zhèn)痛效果，但氟比洛芬酯聯(lián)合舒芬太尼在術(shù)后48 h與術(shù)前食管癌患者靜脈血中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值及NK細(xì)胞(CDl6+、CD56+/CD3-)的變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而使用舒芬太尼的患者靜脈血中CD4+/CD8+、NK細(xì)胞術(shù)后48 h仍明顯低于術(shù)前。胡彥艷等[28]研究表明，舒芬太尼復(fù)合氟比洛芬酯的使用可使肺癌患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞活性下降的程度較單獨使用舒芬太尼的輕，以上數(shù)據(jù)均提示聯(lián)合用藥可減輕免疫抑制，更有利于患者的術(shù)后恢復(fù)。

地佐辛是一種新型阿片受體混合激動—拮抗劑，它既是μ受體拮抗劑，又可對к受體產(chǎn)生激動作用，具有吸收快、分布廣、消除慢、呼吸抑制作用較弱、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)以及臨床不良反應(yīng)較少的特點[29]。氟比洛芬酯是一種新型的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，是以脂微球為藥物載體，藥物進(jìn)入體內(nèi)靶向分布到創(chuàng)傷及腫瘤部位后，氟比洛芬酯從脂微球中釋放出來,在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通過抑制環(huán)氧化酶阻斷前列腺素合成而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，起到增強(qiáng)阿片類藥物的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。

由此可見，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，不僅可以產(chǎn)生協(xié)同作用，互相取長補(bǔ)短，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效能，減少不良反應(yīng)，起到滿意的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，而且對患者免疫功能的影響更小，更輕微，增加患者的滿意度，提高患者的生活質(zhì)量。因此，聯(lián)合用藥用于惡性腫瘤根治術(shù)患者，鎮(zhèn)痛效果可靠，安全性高，免疫功能恢復(fù)快。與單獨使用舒芬太尼鎮(zhèn)痛比較，聯(lián)合用藥具有明顯的優(yōu)勢，值得臨床上推廣應(yīng)用。

綜上所述，隨著藥理特征和藥代學(xué)的研究和認(rèn)識和的深入，近年來，舒芬太尼在臨床上和手術(shù)中被廣泛應(yīng)用。與芬太尼和瑞芬太尼相比較，舒芬太尼具有明顯的優(yōu)勢：不僅鎮(zhèn)痛效果好，而且對腫瘤患者的免疫功能抑制作用較輕微，患者術(shù)后免疫功能恢復(fù)較快。但是，它仍然存在一些不足——不良反應(yīng)較多，如呼吸抑制、呼吸暫停、骨骼肌強(qiáng)直(胸肌強(qiáng)直)、肌陣攣、低血壓、心動過緩、惡心、嘔吐和眩暈、縮瞳和尿潴留，在注射部位偶有瘙癢和疼痛等典型的阿片樣癥狀。因此，在臨床上對其用量與用法就有嚴(yán)格的要求。

腫瘤患者術(shù)后自控硬膜外鎮(zhèn)痛效果最好，對免疫功能的影響更為輕微。然而，自控硬膜外鎮(zhèn)痛雖然鎮(zhèn)痛效果確切，但受麻醉方法限制，其導(dǎo)管易脫落，不易管理。一旦出現(xiàn)椎管內(nèi)感染，后果嚴(yán)重，且不易早期發(fā)現(xiàn)，加上導(dǎo)管保留時間長，容易出現(xiàn)如打折、折斷和硬膜外血腫等其他并發(fā)癥，還有發(fā)生神經(jīng)損傷的潛在危險性。因此，自控硬膜外鎮(zhèn)痛的安全性、可靠性以及可行性還有待更進(jìn)一步的研究。

聯(lián)合用藥不但可以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，還可以互相協(xié)調(diào)，取長補(bǔ)短，減少其不良反應(yīng)。然而，聯(lián)合用藥時，藥物之間是怎樣相互協(xié)調(diào)，通過調(diào)節(jié)哪些信號通路以及影響哪些反饋機(jī)制來減少機(jī)體的不良反應(yīng)，使患者免疫功能快速恢復(fù)，這些都有尚待研究。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.03.028

2015-01-12；

2015-03-18

湖南省衛(wèi)生廳資助項目(201104503).

*通訊作者，E-mail：315977705@qq.com.

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(此文編輯：朱雯霞)