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(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科，廣東 汕頭 515041；2.深圳市第七人民醫(yī)院婦產(chǎn)科)

·臨床醫(yī)學(xué)·

臍血TNF-α及IL-6的變化在診斷無窒息胎兒窘迫新生兒腦損傷中的價(jià)值

程麗琴1,2，田春芳2,古曉珊2

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科，廣東 汕頭 515041；2.深圳市第七人民醫(yī)院婦產(chǎn)科)

目的探討檢測(cè)臍血腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素6(IL-6)在診斷無窒息胎兒窘迫新生兒腦損傷中的價(jià)值。方法采用前瞻性研究方法，選取2013年1月至2014年12月在我院正常剖宮產(chǎn)分娩的新生兒30例(正常組)，有胎兒窘迫史剖宮產(chǎn)分娩的新生兒50例，其中腦核磁共振(MRI)提示無腦損傷30例(窘迫史組)，有腦損傷20例(腦損傷組)。胎兒娩出后立即抽取臍動(dòng)脈血進(jìn)行TNF-α和IL-6指標(biāo)測(cè)定，并對(duì)所有新生兒行腦MRI檢查。結(jié)果(1)正常新生兒與有胎兒窘迫史無腦損傷新生兒的TNF-α及IL-6水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(2)正常新生兒與有胎兒窘迫史伴腦損傷新生兒TNF-α及IL-6水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(3)在有胎兒窘迫史的新生兒中，無腦損傷新生兒與伴腦損傷新生兒的TNF-α及IL-6水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(4)當(dāng)TNF-α取53.23 pg/mL時(shí)，其診斷腦損傷的特異性為80.3%，靈敏性為90.1%。當(dāng)IL-6取156.23 pg/mL時(shí)，其診斷腦損傷的特異性為82.5%，靈敏性為81.5%。結(jié)論檢測(cè)臍血TNF-α及IL-6在無窒息胎兒窘迫新生兒腦損傷中有診斷意義，可作為臨床實(shí)驗(yàn)室診斷的新指標(biāo)。

胎兒窘迫；腦損傷；核磁共振(MRI)；白介素6(IL-6)；腫瘤壞死因子-α

胎兒窘迫[1]是指胎兒在子宮內(nèi)因急性或慢性缺氧危及其健康和生命的綜合癥狀，其中有約2/3發(fā)展到新生兒窒息，而新生兒窒息常常引起新生兒全身缺血缺氧，導(dǎo)致心、腦、腎、肺等多臟器功能損害，尤其是腦損傷，其預(yù)后差，可能留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，所以備受關(guān)注。而另1/3沒有發(fā)展到新生兒窒息，往往被臨床忽視。目前對(duì)于新生兒腦損傷的診斷主要包括：MRI、CT、B超、新生兒行為神經(jīng)測(cè)定(NBNA評(píng)分)及生化指標(biāo)預(yù)測(cè)(如臍血PH值、血乳酸)等，以上檢查在臨床診斷中存在一定的局限性，而使部分腦傷傷錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)[2]。本研究通過對(duì)無窒息胎兒窘迫新生兒進(jìn)行核磁共振(MRI)檢查，以及檢測(cè)臍血中TNF-α、IL-6的水平，來說明有胎兒窘迫的新生兒是否存在腦損傷，以及臍血TNF-α及IL-6的水平變化在診斷無窒息的胎兒窘迫新生兒腦損傷中有無臨床價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

2013年1月至2014年12月，選取在我院正常剖宮產(chǎn)分娩的新生兒30例(正常組)，產(chǎn)婦平均年齡28.77±3.93歲，平均孕周38.86±2.57周，有胎兒窘迫史剖宮產(chǎn)分娩的新生兒50例，其中MRI提示無腦損傷30例(窘迫史組)，產(chǎn)婦平均年齡28.72±4.29歲，平均孕周39.14±1.29周，有腦損傷20例(腦損傷組)，產(chǎn)婦平均年齡28.69±4.17歲，平均孕周39.29±1.43周。新生兒出生后行阿普加(Apgar)評(píng)分1分鐘及5分鐘均>7分(未達(dá)到新生兒窒息診斷標(biāo)準(zhǔn))，均排除畸形。有胎兒窘迫史的均在確認(rèn)后予以產(chǎn)婦吸氧、改變體位等宮內(nèi)復(fù)蘇措施，并于30分鐘內(nèi)結(jié)束分娩；三組產(chǎn)婦均以剖宮產(chǎn)術(shù)結(jié)束分娩，麻醉方法均選擇腰硬聯(lián)合麻醉。三組新生兒均除外因母親妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積癥、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等可能導(dǎo)致的胎兒宮內(nèi)慢性缺氧。三組產(chǎn)婦的年齡、孕周、孕次、產(chǎn)次及新生兒體重指標(biāo)都進(jìn)行比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

經(jīng)院醫(yī)學(xué)論理學(xué)委員會(huì)同意后進(jìn)行。

1.2.1 臍血采集 (1)新生兒出生后立即斷臍，鉗夾胎盤端臍帶長(zhǎng)約10 cm，采取臍帶血5 mL。

1.2.2 Apgar評(píng)分 新生兒出生后進(jìn)行1分鐘及5分鐘的Apgar評(píng)分。

表1三組產(chǎn)婦及新生兒一般資料比較

組別例數(shù)年齡(歲)孕周(周)孕次產(chǎn)次新生兒體重(g)正常組3028.77±3.9338.86±2.571.65±0.761.48±0.723.26±0.45窘迫史組3028.72±4.2939.14±1.291.60±0.741.45±0.703.21±0.52腦損傷組2028.69±4.1739.29±1.431.62±0.941.46±0.503.22±0.55P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

1.2.3 TNF-α、IL-6檢測(cè) 留取臍血5 mL，以3 500 r/min進(jìn)行離心血清，離心5 min，取其上清液,置于-20 ℃冷凍保存待檢。待湊夠24份上述血清后分別用免疫雙抗夾心法(ELISA方法)檢測(cè)血清TNF-α、IL-6的含量。試劑由深圳市普飛生諾生物有限公司提供的美國(guó)eBioscience公司生產(chǎn)的試劑盒，具體操作方法按試劑盒要求進(jìn)行。

1.2.4 新生兒腦部核磁共振(MRI)檢查 有胎兒窘迫史新生兒均視為高危兒，轉(zhuǎn)兒科進(jìn)一步觀察，在新生兒家屬簽署知情同意下行MRI檢查，正常組新生兒因其它疾病原因需要行MRI檢查，在征得家屬知情同意后同時(shí)行腦MRI檢查，檢查時(shí)間為出生2～8天，儀器采用西門子公司提供的1.5T核磁共振成像系統(tǒng)，具體操作由影像科專業(yè)醫(yī)生執(zhí)行。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 胎兒窘迫診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照第八版婦產(chǎn)科學(xué)[1]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)并按下面條件納入研究對(duì)象：(1)產(chǎn)時(shí)胎心率異常：正常胎心基線為110～160 bpm，缺氧時(shí)胎心監(jiān)護(hù)顯示胎心基線異常(胎心率超過160次/分、胎心率小于110次/分)、頻繁晚期減速，或重度變異減速；(2)羊水胎糞污染：出現(xiàn)羊水胎糞污染時(shí)需伴有胎心監(jiān)護(hù)異常。達(dá)到上述中的任意一項(xiàng)可診斷為胎兒窘迫。

1.3.2 新生兒腦損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]以腦核磁共振檢查作為診斷依據(jù)，是目前評(píng)價(jià)新生兒腦損傷的最佳影像學(xué)檢查方法，具體MRI表現(xiàn)為：(1)矢旁區(qū)腦損傷；(2)深部腦白質(zhì)的損傷；(3)基底節(jié)和背側(cè)丘腦的改變；(4)腦腫脹及腦水腫；(5)顱內(nèi)出血；(6)腦梗死；(7)腦干、小腦損傷。

1.3.3 Apgar評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 參照第八版婦產(chǎn)科學(xué)[1]中的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，(1)皮膚顏色：全身紅潤(rùn)為2分；軀體紅潤(rùn)，四肢青紫為1分；青紫、蒼白為0分。(2)心率：大于100次/分鐘為2分；小于100次/分鐘為1分；無心率為0分。(3)呼吸：規(guī)則，啼哭為2分；慢，不規(guī)律為1分。無呼吸為0分。(4)肌張力：活動(dòng)活躍為2分；四肢稍曲為1分；癱軟為0分。(5)反射：哭聲響亮為2分；皺眉為1分；無反應(yīng)為0分。結(jié)果判定：8～10分者為正常新生兒，4～7分為輕度窒息，0～3分為重度窒息。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 新生兒行MRI檢查發(fā)現(xiàn)

有20例新生兒出現(xiàn)不同程度的腦損傷表現(xiàn)(見圖1)，其中矢旁區(qū)腦損傷13例，腦水腫5例；深部腦白質(zhì)的損傷1例；顱內(nèi)出血1例(腦室內(nèi)點(diǎn)狀出血)。經(jīng)積極護(hù)腦、降低顱內(nèi)壓、脫水等對(duì)癥支持治療，病情好轉(zhuǎn)出院，3個(gè)月后復(fù)查MRI無異常，未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)近期并發(fā)癥。

圖1 腦損傷

2.2三組新生兒臍血TNF-α及IL-6水平比較

有窘迫史組的新生兒腦損傷組臍血TNF-α及IL-6水平明顯高于正常新生兒組，兩者之間差異有顯著性(P<0.05)，有胎兒窘迫史的新生兒有腦損傷組臍血TNF-α及IL-6水平明顯高于與無腦損傷組，兩者之間差異有顯著性(P<0.05)，而正常新生兒與胎兒窘迫無腦損傷新生兒比較，兩組間差異均無顯著性(見表2)。窘迫史組與無腦損傷組的臍血TNF-α及IL-6制作ROC曲線，曲線下面積為0.83(>0.5)(見圖2)，其有臨床診斷價(jià)值。根據(jù)ROC曲線坐標(biāo)，當(dāng)臍血TNF-α取53.23 pg/mL時(shí)，其診斷腦損傷的特異性為80.3%，靈敏性為90.1%。當(dāng)IL-6取156.23 pg/mL時(shí)，其診斷腦損傷的特異性為82.5%，靈敏性為81.5%。

表2三組新生兒臍血TNF-α及IL-6水平比較

組別例數(shù)(n)TNF-α(pg/ml)IL-6(pg/ml)正常組3042.35±6.63119.08±12.30窘迫史組3043.67±5.54128.46±16.15腦損傷組2075.63±7.68217.95±25.15P值<0.05<0.05

圖2 腦損傷組與窘迫史組的臍血TNF-α及IL-6 ROC曲線

3 討 論

胎兒窘迫是由母、胎的各種因素引起的胎兒缺氧的綜合癥狀。既往研究主要關(guān)注胎兒缺氧導(dǎo)致的胎兒窒息所引起的組織缺血缺氧性改變，而臨床上對(duì)于單純存在胎兒缺氧而出生時(shí)無窒息表現(xiàn)的新生兒的關(guān)注較少。新生兒的腦代謝最旺盛,其氧耗量占全身氧耗量的一半,對(duì)缺氧敏感。部分新生兒早期腦損傷缺乏明顯臨床表現(xiàn)，容易漏診，待出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)傷殘時(shí)已錯(cuò)過最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。國(guó)外研究者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)缺氧缺血首先引起神經(jīng)元的變性，類似凋亡早期改變，缺氧缺血的因素如果不解除，神經(jīng)元會(huì)出現(xiàn)胞核、胞膜溶解，表現(xiàn)為典型的壞死[4]。以往研究者對(duì)胎兒宮內(nèi)窘迫的新生兒進(jìn)行神經(jīng)行為測(cè)定法(NBNA)，發(fā)現(xiàn)胎兒窘迫對(duì)新生兒神經(jīng)行為有影響，主要減分項(xiàng)目為行為能力，即對(duì)圍生兒已造成腦損傷[5]。劉莉等[6]通過對(duì)宮內(nèi)缺氧Apgar評(píng)分正常新生兒與正常足月進(jìn)行臨床表現(xiàn)的比較，發(fā)現(xiàn)有56%的新生兒有類似新生兒缺血缺氧性腦病及神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)。而腦MRI是評(píng)價(jià)新生兒腦損傷的最佳影像學(xué)檢查方法[2]。MRI檢查被作為診斷新生兒腦損傷的標(biāo)準(zhǔn)，但需要搬動(dòng)患兒，掃描時(shí)間長(zhǎng)，需要鎮(zhèn)靜，對(duì)于重癥監(jiān)護(hù)的新生兒操作性較困難。本研究通過對(duì)新生兒行MRI檢查證明在無窒息的胎兒窘迫新生兒中存在不同程度的腦損傷。

新生兒腦損傷危害較大，臨床上早期診斷、早期預(yù)防、早期采取措施干預(yù)對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后有較大影響。目前對(duì)新生兒腦損傷的診斷，除腦影像學(xué)檢查、腦電生理檢查、血?dú)夥治觥PK-BB、NSE外，TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、NO等成為研究熱點(diǎn)。近些年一些學(xué)者已開始研究細(xì)胞因子在胎兒窘迫中的作用，以及腦損傷時(shí)細(xì)胞因子的變化，受此啟發(fā)，本研究將觀察無窒息表現(xiàn)的胎兒窘迫新生兒出生后是否存在腦損傷，并且對(duì)臍血中細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的水平進(jìn)行檢測(cè)觀察，尋求一種快速方便的檢測(cè)方法用于診斷無窒息的胎兒窘迫新生兒是存在腦損傷。臍帶血采集方便、對(duì)新生兒無損傷、不影響新生兒的搶救及治療，有利于早期發(fā)現(xiàn)腦損傷，便于對(duì)新生兒采取積極措施。因此，臍血TNF-α、IL-6可作為一種快速方便的檢測(cè)指標(biāo)供臨床使用。

白細(xì)胞介素-6(Inter leukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)作為炎癥介質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)因子，在機(jī)體細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、免疫和炎癥反應(yīng)等方面起著重要作用，參與機(jī)體的病理生理過程[7]。TNF-α可以誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的增殖和分化，還可以誘導(dǎo)IL-6等其他因子的產(chǎn)生[8]。TNF-α也具有雙重作用，過量時(shí)使血腦屏障通透性增加，自由基增多，加重腦損害；而適量時(shí)則可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增生[9]。IL-6可促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，抑制谷氨酸的興奮性毒性作用，刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，促進(jìn)損傷神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)[10]。Tanabe K[11]等研究發(fā)現(xiàn)IL-6在腦損傷及缺氧中起主要作用，通過免疫調(diào)節(jié)作用影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Li SJ[12]等制作腦缺氧老鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，血清及腦組織中TNF-α及IL-6水平在腦組織缺氧后早期均有顯著升高，而恢復(fù)期有所下降，細(xì)胞調(diào)亡率與TNF-α及IL-6水平呈正相關(guān)。有研究報(bào)道，IL-6在腦缺血過程中有致炎癥損傷作用，并提出可用于診斷腦損傷的早期可靠指標(biāo)[13]。也有報(bào)道指出胎兒窘迫可使新生兒臍血IL-6及TNF-a的水平上升[14]。Foster等[15]報(bào)道,在發(fā)生窒息的新生兒血中TNF-α及IL-6的水平明顯增加,并與腦MRI結(jié)果及疾病預(yù)后有密切相關(guān)。Hate等[16]報(bào)道，具有胎兒窘迫的新生兒臍血中TNF-α及IL-6的水平均有所增加，對(duì)細(xì)胞因子與新生兒腦損傷之間的關(guān)系至今國(guó)內(nèi)外未見文獻(xiàn)報(bào)道。

本實(shí)驗(yàn)研究證明在正常新生兒與腦損傷新生兒臍血中細(xì)胞因子TNF-α、IL-6水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，ROC曲線下面積(>0.5)表明有臨床應(yīng)用價(jià)值。臍血TNF-α診斷新生兒腦損傷的敏感性為90.1%，特異性為80.3%；臍血IL-6診斷新生兒腦損傷的敏感性為81.5%，特異性為82.5%。同時(shí)表明，在有宮內(nèi)缺氧的新生兒出生后盡管無窒息表現(xiàn)，其已存在不同程度的腦損傷，臍血IL-6及TNF-a的水平升高可反應(yīng)是否存在腦損傷，為臨床上是否采取相應(yīng)保護(hù)腦損傷的治療措施,如改善腦循環(huán)、脫水、智能和體能康復(fù)訓(xùn)練等早期干預(yù)措施，對(duì)改善新生兒預(yù)后有臨床價(jià)值。

本實(shí)驗(yàn)研究表明，當(dāng)TNF-α取53.23 pg/mL時(shí)，其診斷腦損傷的特異性為80.3%，靈敏性為90.1%。當(dāng)IL-6取156.23 pg/mL時(shí)，其診斷腦損傷的特異性為82.5%，靈敏性為81.5%，因此檢測(cè)臍血中TNF-α、IL-6的水平在診斷無窒息的胎兒窘迫新生兒合并腦損傷方面均有臨床意義，可作為臨床實(shí)驗(yàn)室診斷的新指標(biāo)。

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ApplicationValueoftheDifferenceofCordBloodTNF-aandIL-6LevelinDiagnosisofBrainDamagebynon-AsphyxiaFetalDistress

CHENG Liqin,TIAN Chunfang，GU Xiaoshan

(MedicalCollegeofShantouUniversity,Shantou,Guangdong515041,China)

ObjectiveTo discuss the application value of the difference of Cord Blood TNF-αand IL-6 content in Diagnosis of brain damage by non-asphyxia fetal distress.MethodsUse the prospective study，selected 30 neonates by normal cesarean section between January 2013 and December 2014 in our hospital (Normal group),and 50 neonates by cesarean section with history of fetal distress,including 30 cases with no brain damage detected after MRI (Fetal distress group) and 20 cases with brain damages(Brain damage group).After deliveries,immediately extracted umbilical arterial blood and detected the index of TNF-α and IL-6,and conducted MRI inspection with all cases.Results(1) TNF-α and IL-6 levels difference between normal neonates and neonates with history of fetal distress but no brain damages showed no statistical significance (P>0.05);(2) TNF-α and IL-6 levels difference between normal neonates and neonates with history of fetal distress and brain damages showed statistical significance (P<0.05);(3) TNF-α and IL-6 levels difference between neonates with history of fetal distress but no brain damage and neonates with history of fetal distress and brain damages showed statistical significance (P<0.05);(4) When TNF-α content reached 53.23 pg/mL,the specificity of diagnosis of brain damage was 80.3%,sensitivity was 90.1%.when IL-6 content reached 156.23 pg/mL,the specificity of diagnosis of brain damage was 82.5%,sensitivity was 81.5%.ConclusionsThe detection of TNF-α and IL-6 content in umbilical blood for diagnosis of brain damage by non-asphyxia fetal distress is of diagnostic significance and could be used as a new index for Clinical laboratory diagnosis.

fetal distress; brain damage; Magnetic Resonance Imaging; Interleukin-6; tumor necrosis factor-α

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.03.009

2014-12-10；

2015-02-16

深圳市鹽田區(qū)科技局課題資助(項(xiàng)目編號(hào)2013004).

*通訊作者，E-mail：sztcf888@163.com.

R764.21

A

(此文編輯：秦旭平)