二甲雙胍對2型糖尿病患者血管內皮功能的影響

鄔松林郝亞榮朱剛艷張黎軍

(武漢大學人民醫(yī)院老年病科，湖北武漢430060)

摘要〔〕目的研究二甲雙胍對2型糖尿病患者血管內皮功能的影響。方法93例血糖控制不滿意的2 型糖尿病(T2DM)患者隨機分為二甲雙胍組(500 mg，3 次/d)及吡格列酮組(15 mg，1 次/d)，療程12個月。觀察血管內皮功能的變化。結果與治療前相比，治療12個月后兩組患者的血糖、胰島素抵抗指數(shù)(IRI)均顯著下降，空腹及餐后胰島素水平、胰島素功能均顯著升高(均P<0.05)。治療12個月后兩組患者血糖、IRI、胰島素水平、胰島素功能比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0．05)；但治療12個月后二甲雙胍組的體質指數(shù)(BMI)低于吡格列酮組(P<0．05)。與治療前相比，治療12個月后兩組患者的血管內皮功能均顯著改善(均P<0．05)，但治療12個月后二甲雙胍組的血管內皮功能改善優(yōu)于吡格列酮組(P<0.05)。結論二甲雙胍與吡格列酮兩種藥物對T2DM患者均具有明顯的降糖、改善胰島素功能、降低胰島素抵抗(IR)及改善血管內皮功能的作用。在降低BMI及改善血管內皮功能方面，二甲雙胍優(yōu)于吡格列酮。

關鍵詞〔〕二甲雙胍；2型糖尿??；血管內皮功能

中圖分類號〔〕R587.1〔文獻標識碼〕A〔

糖尿病(DM)是一種常見的內分泌疾病，DM的各種急慢性并發(fā)癥嚴重威脅著人類健康。其中，血管病變是DM最主要的并發(fā)癥，是DM其他慢性并發(fā)癥的發(fā)病基礎 。DM血管病變的發(fā)病機制與血管內皮細胞損傷、血小板激活、凝血及纖溶異常有關〔1〕。其中內皮細胞損傷是DM血管病變最早期的重要表現(xiàn)，也是動脈硬化發(fā)展的始動因子〔2，3〕。改善血管內皮功能對DM的治療具有重要意義，本研究觀察二甲雙胍對2型糖尿病(T2DM)患者血管內皮功能的影響。

1資料和方法

1.1病例本組病例為2010年9月至2012年8月經(jīng)飲食、運動控制和降糖藥物(未使用雙胍類、噻唑烷二酮類)治療血糖控

制不滿意，即空腹血糖(FPG)>7.8 mmol/L和(或)餐后2 h血糖(PBG)>10.0 mmol/L而收住我科的93例T2DM患者。所有患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)T2DM診斷標準和分型標準，排除1 型糖尿病、肝腎疾患、感染、心功能不全、甲狀腺功能異常及糖尿病酮癥酸中毒的患者。男48例，女45例，年齡36～78歲〔平均(60.3±9.7)〕歲，病程1～36〔平均(6.1±15.6)〕年。

1.2分組將上述患者隨機分為二甲雙胍組(500 mg，3次/d)及吡格列酮組(15 mg，1次/d)。所有患者均在飲食控制和運動鍛煉的基礎上,加用藥物治療，療程12個月。治療前兩組病例的年齡、性別、病程、血糖水平、體質指數(shù)(BMI)比較無統(tǒng)計學顯著差異(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　治療前兩組病例的年齡、性別、病程、血糖水平、BMI比較( ± s)

第一作者：鄔松林(1962-)，男，副教授，博士，主要從事老年醫(yī)學研究。

1.3血糖、胰島素及胰島功能測定FPG測定、PBG測定均通過己糖激酶法測定?？崭挂葝u素以及糖化血紅蛋白(HbA1c)測定分別通過放免法及免疫比濁法進行測定。采用公式計算穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)(IRI)〔4〕。

1.4血管內皮功能的檢測血漿內皮素(ET)-1水平的測定采用硝酸還原酶法，試劑盒購自北京北免東維生物技術研究所。血清一氧化氮(NO)水平的測定采用硝酸還原酶法，試劑盒購自北京晶美生物工程有限公司。所有操作步驟嚴格按說明書進行。

1.5不良反應及肝腎功能觀察觀察記錄藥物的不良反應，治療前及治療后每3個月查血常規(guī)及肝腎功能1次。

2結果

2.1兩組患者合并其他降糖藥情況兩組患者并用其他降糖藥情況無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表2。

表2　兩組患者并用其他降糖藥物情況比較 〔 n(%)〕

2.2兩組患者治療前后血糖、BMI比較12個月的療程結束后，二甲雙胍組患者BMI較治療前顯著降低(P<0.05)；吡格列酮組BMI較治療前降低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；二甲雙胍組BMI較吡格列酮組顯著降低(P<0.05)，二甲雙胍組及吡格列酮組患者血糖均較治療前明顯降低，二甲雙胍組更顯著(P<0.05)。見表3。

2.3胰島功能及IRI12個月的療程結束后，兩組患者空腹胰島素、胰島β細胞功能、IRI較治療前顯著降低(P<0.05)，但療程結束后兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4血管內皮功能12個月的療程結束后，兩組患者ET-1較治療前顯著降低(均P<0.05)，NO較治療前顯著提高(均P<0.05)，二甲雙胍組血管內皮功能的改善優(yōu)于吡格列酮組(均P<0.05)。見表3。

表3　兩組患者血糖、BMI、胰島功能及血管內皮功能比較( ± s)

與治療前比較：1)P<0.05，與吡格列酮組比較：2)P<0.05

2.5不良反應情況二甲雙胍組有5例出現(xiàn)不同程度的惡心、上腹不適，但未見嘔吐、腹瀉等癥狀，羅格列酮組有4例出現(xiàn)程度較輕的下肢水腫現(xiàn)象。兩組患者均未見肝腎功能異常及其他不良反應。

3討論

1968年，美國大學DM研究(UGDP)報告苯乙雙胍增加心血管疾病的病死率，雙胍類藥物的使用受挫〔5〕。1998年，UKPDS結果證實，二甲雙胍不僅是唯一可降低大血管并發(fā)癥的降糖藥，還能降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率及患者的病死率，由此拉開二甲雙胍走向一線藥物的序幕，并引起了人們更多的關注〔6〕。

本研究采用Celermajer等〔5〕于1992年首創(chuàng)的利用高分辨率超聲觀測肱動脈擴張力判斷血管內皮功能的無創(chuàng)方法，利用高分辨率超聲觀測肱動脈擴張力判斷血管內皮功能。其原理是加壓充血，通過提高切應力，刺激內皮細胞釋放NO，從而導致血管擴張，反映的是血流介導的擴張功能；而含化硝酸甘油是直接釋放NO，反映的是硝酸甘油介導的血管擴張功能。

本研究結果表明二甲雙胍組及吡格列酮組具有較好的改善胰島功能及降低胰島素抵抗指數(shù)作用，并且二者療效相仿。高血糖狀態(tài)可能主要通過氧化應激損害血管內皮，目前已證實氧化應激在DM大血管、微血管病變的發(fā)生中起關鍵作用，并且其造成血管損傷的早期表現(xiàn)就是進行性內皮功能障礙〔7〕。另外血管內皮細胞晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)可直接和(或)間接通過與血管內皮細胞受體結合而介導氧自由基生成增加，從而損害血管內皮〔8〕。同時胰島素抵抗(IR)也可造成血管內皮細胞功能異常〔9〕。因此，本研究推測二甲雙胍及吡格列酮通過降低血糖及改善胰島功能及降低IRI而改善血管內皮功能。然而，本研究也證實，二甲雙胍及吡格列酮降低血糖及改善胰島功能、降低IRI的療效相仿，但二甲雙胍改善血管內皮功能優(yōu)于吡格列酮，其差異原因尚不明了，有待進一步的研究予以明確。

血管內皮細胞可釋放多種生物活性物質如NO、前列環(huán)素、ET、內皮細胞生長因子等，調節(jié)血管收縮和舒張、活化血小板、促進單核細胞黏附和血栓形成、產(chǎn)生炎癥反應、影響血管的生長和重塑等，參與多種生理及病理過程。高血糖狀態(tài)可能主要通過氧化應激損害血管內皮，目前已證實氧化應激在DM大血管、微血管病變的發(fā)生中起關鍵作用，并且其造成血管損傷的早期表現(xiàn)就是進行性內皮功能障礙。

血管內皮功能障礙是導致粥樣斑塊形成的始動因素， 內皮功能紊亂主要表現(xiàn)在血管內皮舒張功能障礙。高糖培養(yǎng)下的內皮細胞較正常細胞可以釋放更多的氧自由基， 從而阻斷NO合成酶的活性，減少了NO的合成， 導致細胞凋亡。 同時伴隨產(chǎn)生的超陰氧離子也對細胞產(chǎn)生毒副作用，使得血管內皮細胞舒張功能障礙。 人體實驗也發(fā)現(xiàn)，前臂動脈在高糖作用下舒張功能明顯減弱。

4參考文獻

1Di Flaviani A,Picconi F,Di Stefano P,etal.Impact of glycemic and blood pressure variability on surrogate measures of cardiovascular outcomes in type 2 diabetic patients〔J〕.Diabet Care,2011;34(7):1605-9.

2Reinhard H,Jacobsen PK,Lajer M,etal.Multifactorial treatment increases endothelial progenitor cells in patients with type 2 diabetes〔J〕.Diabetologia,2010;53(10):2129-33.

3Yilmaz B,Sucak A,Kilic S,etal.Metformin regresses endometriotic implants in rats by improving implant levels of superoxide dismutase,vascular endothelial growth factor,tissue inhibitor of metalloproteinase-2,and matrix metalloproteinase-9〔J〕.Am J Obstet Gynecol,2010;202(4):368-76.

4MacDonald MR,Eurich DT,Majumdar SR,etal.Treatment of type 2 diabetes and outcomes in patients with heart failure:a nested case-control study from the U.K. General Practice Research Database〔J〕.Diabet Care,2010;33(6):1213-8.

5Celermajer DS,Sorensen KE,Gooch VM,etal.Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis〔J〕.Lancet,1992;340(8828):1111-5.

6Naka KK,Papathanassiou K,Bechlioulis A,etal.Effects of pioglitazone and metformin on vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes treated with sulfonylureas〔J〕.Diab Vasc Dis Res,2012;9(1):52-8.

7O’Hora TR,Markos F,Wiernsperger NF,etal. Metformin causes nitric oxide-mediated dilatation in a shorter time than insulin in the iliac artery of the anesthetized pig〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol,2012;59(2):182-7.

8Rey-Valzacchi GJ,Costanzo PR,Finger LA,etal.Addition of metformin to sildenafil treatment for erectile dysfunction in eugonadal nondiabetic men with insulin resistance. A prospective,randomized,double-blind pilot study〔J〕.J Androl,2012;33(4):608-14.

9Petrica L,Vlad A,Petrica M,etal.Pioglitazone delays proximal tubule dysfunction and improves cerebral vessel endothelial dysfunction in normoalbuminuric people with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Diabet Res Clin Pract,2011;94(1):22-32.

〔2013-11-04修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)