放射性顯像劑18F-Fethypride在帕金森病動(dòng)物模型中的異常毒性和急性毒性

李英華趙紅光代玉銀林承赫關(guān)鋒

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林長(zhǎng)春130021)

摘要〔〕目的探討異常毒性實(shí)驗(yàn)和急性毒性實(shí)驗(yàn)條件下帕金森病顯像劑18F-Fethypride臨床應(yīng)用的安全性。方法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腹腔或尾靜脈注射一定劑量的放射性顯像劑18F-Fethypride，連續(xù)觀察并記錄給藥后7 d內(nèi)的中毒情況及死亡數(shù)量，并進(jìn)行病理學(xué)分析。結(jié)果給藥后7 d內(nèi)，動(dòng)物均健康存活，體重增長(zhǎng)，病理學(xué)檢查未見(jiàn)異常。結(jié)論放射性顯像劑18F-Fethypride安全性好，毒性低。

關(guān)鍵詞〔〕放射性顯像劑；18F-Fethypride；異常毒性實(shí)驗(yàn)；急性毒性實(shí)驗(yàn)；帕金森病

中圖分類號(hào)〔〕Q615.4〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

通訊作者：關(guān)鋒(1972-)，男，副教授，主要從事PET/CT研究。

第一作者：李英華(1971-)，女，主管技師，主要從事放射性藥物研究。

帕金森病(PD)是一種慢性、隱襲性疾病，具有高度異質(zhì)性，目前尚無(wú)特異的診斷方法。隨著分子核醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展和新的正電子藥物不斷研發(fā)，針對(duì)PD已經(jīng)研制出多種特異性的正電子放射性顯像劑，通過(guò)PET/CT掃描，在解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變之前，及時(shí)發(fā)現(xiàn)代謝和功能顯像的異常變化，從而達(dá)到早期診斷、及時(shí)治療的目的〔1～3〕。以芳草酸甲酯為原料，經(jīng)過(guò)7步化學(xué)反應(yīng)和1步放射性標(biāo)記，成功合成了一種新型的用于診斷PD的放射性顯像劑18F-Fethypride。本文擬通過(guò)異常毒性實(shí)驗(yàn)和急性毒性實(shí)驗(yàn)客觀、科學(xué)地評(píng)價(jià)該顯像劑的安全性。

1材料與方法

1.1材料

1.1.1試劑儀器18F-Fethypride(吉大一院實(shí)驗(yàn)室合成，放化純度>95%，質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)合格)，CRC-15R放射性活度計(jì)(美國(guó)CAPINTEC公司)，電子天平(常熟長(zhǎng)青儀器儀表廠)。

1.1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康昆明SPF級(jí)小鼠30只，體重(20±2)g，雄性，吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部動(dòng)物中心提供；豚鼠4只，體重(300±50)g，雌雄不限，吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部動(dòng)物中心提供。正常進(jìn)食水，飼養(yǎng)應(yīng)超過(guò)1 w，使動(dòng)物適應(yīng)環(huán)境，待一般狀況良好后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

1.2方法

1.2.1異常毒性實(shí)驗(yàn)小鼠10只，隨機(jī)分成兩組，每組5只。實(shí)驗(yàn)組腹腔注射18F-Fethypride 0.5 ml (37 MBq);對(duì)照組腹腔注射0.5 ml生理鹽水。豚鼠4只，隨機(jī)分成兩組，實(shí)驗(yàn)組腹腔注射18F-Fethypride 5 ml (37 MBq)，對(duì)照組腹腔注射生理鹽水5 ml。觀察7 d，觀察期間，小鼠和豚鼠應(yīng)全部健存，無(wú)異常反應(yīng)；7 d后體重增加則供試品合格〔4〕。

1.2.2急性毒性實(shí)驗(yàn)小鼠20只，隨機(jī)分成4組，每組5只，3組為實(shí)驗(yàn)組，1組為對(duì)照組。3個(gè)實(shí)驗(yàn)組分別尾靜脈注射0.2 ml含37、18.5、7.4 MBq的生理鹽水稀釋的18F-Fethypride溶液，對(duì)照組尾靜脈注射0.5 ml生理鹽水，觀察14 d后處死，進(jìn)行病理學(xué)檢查〔5〕。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件行t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1異常毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果7 d后小鼠和豚鼠均健康存活，體重增加，無(wú)異常反應(yīng)，見(jiàn)表1。

表1　動(dòng)物異常毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果( ± s)

2.2急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果3個(gè)不同濃度實(shí)驗(yàn)組小鼠均健康存活，體重增加，未出現(xiàn)驚厥、四肢癱瘓、步伐不穩(wěn)等不良反應(yīng)，與對(duì)照組沒(méi)有顯著性差異。病理切片顯示肝臟、腎臟等主要臟器未見(jiàn)異常，見(jiàn)圖1。

圖1　急性毒性實(shí)驗(yàn)肝臟、腎臟病理切片(HE)

3討論

異常毒性實(shí)驗(yàn)屬于非特異性的通用安全實(shí)驗(yàn)，有別于藥物本身所具有的毒性特征，是指在生產(chǎn)過(guò)程中引入或其他原因?qū)е碌亩拘苑磻?yīng)，目的是檢查藥品中是否污染外源性毒性物質(zhì)以及是否存在意外的不安全因素〔6〕。異常毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明放射性顯像劑18F-Fethypride未被污染，是安全的。

急性毒性實(shí)驗(yàn)是研究24 h內(nèi)一次或多次給予受試動(dòng)物藥物后，一定時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。應(yīng)用于人體的藥物在臨床試驗(yàn)前必須進(jìn)行動(dòng)物急性毒性實(shí)驗(yàn)。急性毒性實(shí)驗(yàn)屬于藥物毒理學(xué)研究的早期階段，可闡明藥物的毒性作用并了解發(fā)生毒性反應(yīng)的靶器官，其結(jié)果對(duì)長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)和Ⅰ期臨床觀察劑量的選擇具有重要參考價(jià)值〔7,8〕。本實(shí)驗(yàn)小鼠尾靜脈最大注射劑量為37 MBq/20 g，相當(dāng)于人用注射劑量的500倍，小鼠均健康存活，主要臟器病理切片未見(jiàn)異常，說(shuō)明放射性顯像劑18F-Fethypride安全可靠，毒性作用小，可用于靜脈注射。

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〔2014-02-19修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)