劉大艷，朱文杰，付志紅，李雪梅

（深圳市婦幼保健院生殖中心，深圳 518000）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是生育期婦女常見的內(nèi)分泌及代謝異常性疾病，高雄激素血癥、高胰島素血癥及胰島素抵抗（IR）為其重要特征，大部分PCOS患者存在超重或肥胖的困擾，盡管肥胖本身并不是導(dǎo)致疾病發(fā)生的原因，但過多的脂肪與患者的生殖和代謝異常有著密切關(guān)系［1］。有研究表明，不同表型PCOS患者的內(nèi)分泌及代謝特點(diǎn)不同，其妊娠期并發(fā)癥及圍產(chǎn)結(jié)局是否也存在差異，迄今為止尚不明確［2］。本研究分析比較了肥胖與非肥胖型PCOS患者妊娠期的代謝特征，探討其對(duì)圍產(chǎn)結(jié)局的影響，為臨床個(gè)體化治療提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2012年1月至2013年1月在本生殖中心就診并分娩的孕婦進(jìn)行PCOS史的篩查，根據(jù)BMI≥24kg／m2或BMI＜24kg／m2將孕婦分為肥胖PCOS組（OB-PCOS）及 非 肥 胖PCOS組（NOBPCOS），排除既往有高血壓、糖尿病、高血脂、甲狀腺功能異常、心臟病、腎臟病等慢性疾病的孕婦共58例，選取OB-PCOS組240 例及NOB-PCOS組450例，并隨機(jī)選擇同期就診的非PCOS孕婦630例為對(duì)照組，隨訪兩組的妊娠期代謝指數(shù)、妊娠及圍產(chǎn)結(jié)局至分娩。PCOS組診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2003年鹿特丹會(huì)議修正的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。三組患者均進(jìn)行了系統(tǒng)的產(chǎn)前檢查。

二、研究方法

1.代謝指標(biāo)的檢測(cè)：所有孕婦在妊娠中期產(chǎn)檢時(shí)，過夜禁食10～12h抽取空腹靜脈血5 ml于專用生化測(cè)定管中，采用全自動(dòng)生化分析儀（DXC800，美國(guó)）檢測(cè)血清空腹血糖、口服75g葡萄糖后1h及2h血糖、空腹胰島素、血清膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白。嚴(yán)格按照規(guī)程和試劑盒說明進(jìn)行操作，數(shù)據(jù)均在質(zhì)控范圍內(nèi)，保證所測(cè)數(shù)據(jù)的可靠性。

2.孕期觀察指標(biāo)：對(duì)OB-PCOS組、NOB-PCOS組和對(duì)照組孕婦定期隨訪，記錄妊娠、分娩以及新生兒情況。觀察三組的年齡、分娩孕齡、孕前BMI、孕次、產(chǎn)次、自然流產(chǎn)史、糖尿病、高血壓家族史、行IVF-ET 助孕史、孕期增重、原發(fā)性不孕史、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、剖宮產(chǎn)、羊水過多、羊水過少、胎膜早破、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、低出生體重兒、巨大兒、新生兒畸形、新生兒窒息、新生兒低血糖等情況。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、三組患者臨床資料的比較

OB-PCOS組及NOB-PCOS組的自然流產(chǎn)史比例分別為15.4%、14.4%，高于對(duì)照組的10.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；OB-PCOS組及NOB-PCOS組的原發(fā)性不孕比例分別為16.7%、15.8%，高于對(duì)照組的5.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；OB-PCOS組及NOB-PCOS組的行IVF-ET 助孕比例分別為20.0%、18.0%，高于對(duì)照組的7.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；OB-PCOS組的孕前BMI及孕期增重均大于NOB-PCOS組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；OB-PCOS組的糖尿病家族史比例與NOB-PCOS組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；三組的年齡、分娩孕齡、孕次、產(chǎn)次、高血壓家族史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）。

二、三組患者糖代謝、血脂及血壓情況的比較

OB-PCOS組的血清膽固醇及低密度脂蛋白濃度均高于NOB-PCOS組和對(duì)照組，但與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；OB-PCOS組的血清空腹血糖、2h 血糖及空腹胰島素濃度高于NOBPCOS組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；三組的甘油三酯、高密度脂蛋白、收縮壓、舒張壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）。

三、三組患者妊娠結(jié)局的比較

OB-PCOS組及NOB-PCOS組的產(chǎn)后出血比例分別為12.9%、12.4%，高于對(duì)照組的8.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；OB-PCOS組妊娠期糖尿病發(fā)病率高于NOB-PCOS組及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；三組的妊娠期高血壓疾病、剖宮產(chǎn)、羊水過多、羊水過少、胎膜早破、胎盤早剝的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）。

四、三組患者圍產(chǎn)兒結(jié)局的比較

OB-PCOS組及NOB-PCOS組的早產(chǎn)及低出生體重兒的發(fā)生率均高于對(duì)照組（P＜0.05）；OB-PCOS組巨大兒的發(fā)生率高于NOB-PCOS組及對(duì)照組，但與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；三組的胎死宮內(nèi)、剖宮產(chǎn)、新生兒畸形、新生兒窒息、新生兒低血糖的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。（表4）。

討 論

PCOS病因不明、表型多樣，臨床上可分為生殖表型（如排卵障礙、高雄激素血癥、多囊卵巢、LH 過度分泌等）和代謝表型（如肥胖、高胰島素血癥、IR等）。有研究證實(shí)，不同表型患者在生殖障礙和代謝損害都有不同程度的表現(xiàn)［4］。50%～75%的PCOS婦女存在肥胖，肥胖可加重PCOS的生殖和代謝異常，同時(shí)也是增加產(chǎn)科并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。本研究分析比較了肥胖與非肥胖型PCOS患者妊娠中期的代謝特征，探討其對(duì)圍產(chǎn)結(jié)局的影響，為臨床個(gè)體化治療提供依據(jù)。

表1 三組患者臨床資料的比較［（±s），n（%）］

表1 三組患者臨床資料的比較［（±s），n（%）］

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0.05；與NOB-PCOS組比較，＃P＜0.05

組 別 例數(shù) 年齡（歲） 分娩孕齡（d） 孕前BMI（kg／m2） 孕次（次） 產(chǎn)次（次）±0.2 NOB-PCOS組 450 29.2±4.8 265.6±13.5 21.9±4.5 1.8±0.9 1.0±0.3 OB-PCOS組 240 29.8±5.0 260.3±14.1 27.5±4.3＊＃ 1.7±0.8 1.0±0.2對(duì)照組 630 28.7±4.1 273.5±12.8 22.3±4.2 2.0±1.1 1.1家族史組 別 例數(shù) 自然流產(chǎn)史糖尿病 高血壓IVF-ET助孕史原發(fā)性不孕史對(duì)照組 630 63（10.0） 56（8.9） 115（18.3） 50（7.9） 14.2±3.5 35（5.6）孕期增重（kg）NOB-PCOS組 450 65（14.4）＊ 50（11.1） 86（19.1） 81（18.0）＊ 13.8±3.9 71（15.8）＊OB-PCOS組 240 37（15.4）＊ 41（17.1）＊ 52（21.7） 48（20.0）＊ 16.1±3.7＊＃ 40（16.7）＊

表2 三組患者糖代謝、血脂及血壓情況的比較（±s）

表2 三組患者糖代謝、血脂及血壓情況的比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0.05；與NOB-PCOS組比較，＃P＜0.05

組 別 例數(shù) 空腹血糖（mmol／L） 2h血糖（mmol／L） 空腹胰島素（U／L） 膽固醇（mmol／L）630 5.0±1.1 6.5±3.2 8.6±4.8 4.9±0.8 NOB-PCOS組 450 5.1±0.9 6.6±3.1 8.8±5.2 5.0±0.9 OB-PCOS組 240 5.4±1.2＊＃ 7.8±2.9＊＃ 13.4±7.1＊＃ 5.6±1.2＊組 別 例數(shù) 甘油三酯（mmol／L）對(duì)照組高密度脂蛋白（mmol／L）低密度脂蛋白（mmol／L）血壓（mmHg）收縮壓 舒張壓對(duì)照組630 1.6±0.6 1.9±0.3 1.9±0.6 112±13 73±8 NOB-PCOS組 450 1.7±0.5 1.8±0.4 2.1±0.8 113±12 72±7 OB-PCOS組 240 1.9±0.8 1.7±0.6 2.4±0.9＊113±14 74±11

表3 三組患者妊娠結(jié)局的比較［n（%）］

表4 三組患者圍產(chǎn)兒結(jié)局的比較［n（%）］

大部分PCOS患者存在超重或肥胖的困擾，但肥胖并不是導(dǎo)致疾病發(fā)生的原因，很可能與長(zhǎng)期雄激素分泌增加、高胰島素血癥等內(nèi)環(huán)境紊亂有關(guān)。IR 是胰島素效應(yīng)器官或部位對(duì)其轉(zhuǎn)運(yùn)和利用葡萄糖的作用不敏感的一種病理生理狀態(tài)，是PCOS重要的病理生理特征，此外，IR 也是糖尿病的重要病理生理改變，且與代謝綜合征、心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥關(guān)系密切［6］。由于PCOS患者廣泛存在IR，而隨著妊娠的進(jìn)展，孕婦體內(nèi)如胎盤催乳素、胎盤催乳素酶以及雌激素、孕激素等抗胰島素樣物質(zhì)逐漸增加，兩種作用的疊加可加重體內(nèi)IR，最終將導(dǎo)致胰島β細(xì)胞失代償，進(jìn)展為妊娠期糖尿?。?］?；谏鲜隼碚?，PCOS患者妊娠期糖尿病的發(fā)生率將會(huì)增高。本研究中妊娠中期肥胖型PCOS患者空腹血糖、服糖后2h血糖及胰島素水平、血清膽固醇及低密度脂蛋白濃度均明顯高于非肥胖型PCOS患者和對(duì)照組，但是非肥胖型PCOS孕婦的妊娠期糖尿病的發(fā)病率與對(duì)照組無顯著性差異，肥胖型PCOS的妊娠期糖尿病及巨大兒的發(fā)病率高，提示肥胖型PCOS患者的IR 及代謝紊亂程度重于非肥胖型PCOS患者，表明PCOS合并肥胖才是發(fā)生妊娠期糖尿病的高危因素。妊娠期高血壓疾病是嚴(yán)重影響母兒健康的產(chǎn)科并發(fā)癥，至今為止其發(fā)病原因尚未明了，但有研究顯示，IR 是其發(fā)病機(jī)制之一，因高胰島素血癥可促使血管平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致血管腔狹窄、血管阻力增加及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，最終出現(xiàn)血壓升高、血管功能改變而發(fā)展成為妊娠期高血壓疾病［8-9］。但是本研究結(jié)果顯示妊娠期肥胖型及非肥胖型PCOS和對(duì)照組妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率無差異，與上述學(xué)者的研究不一致［8-9］。也有研究顯示，當(dāng)PCOS組和健康妊娠組體質(zhì)指數(shù)匹配時(shí)，PCOS與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生無顯著相關(guān)性［10］?？赡芤騊COS和IR 的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未統(tǒng)一，導(dǎo)致各研究的病例入選標(biāo)準(zhǔn)不同，以致結(jié)論各異。因此，尚需在規(guī)范診斷標(biāo)準(zhǔn)后的大樣本研究。

PCOS婦女易出現(xiàn)稀發(fā)排卵或不排卵，是導(dǎo)致不孕的主要原因。本研究中肥胖型PCOS組和非肥胖型PCOS組的原發(fā)性不孕及行IVF-ET 助孕比例高于對(duì)照組，而且易出現(xiàn)早期的胚胎丟失，主要是因?yàn)镻COS患者早期妊娠丟失與血中LH 和雄激素水平升高以及IR 和高胰島素血癥有關(guān)，卵泡期升高的LH 和雄激素水平可對(duì)卵母細(xì)胞產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致胚胎質(zhì)量下降，還可使子宮內(nèi)膜微環(huán)境發(fā)生改變，影響胚胎著床，進(jìn)而導(dǎo)致妊娠丟失；而IR 和高胰島素血癥影響子宮內(nèi)膜局部胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBF）的分泌，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增殖異常和功能缺陷，而且高胰島素血癥通過抑制肝臟分泌性激素結(jié)合球蛋白使體內(nèi)游離雄激素水平升高［11］。有研究顯示，妊娠前和妊娠期使用胰島素增敏劑如二甲雙胍治療的PCOS妊娠婦女的流產(chǎn)率為20%，而未用二甲雙胍治療者流產(chǎn)率為65%［12］。提示，IR 是導(dǎo)致流產(chǎn)的原因之一。此外有學(xué)者分析了107例接受IVF-ET 治療后受孕的PCOS患者，其中IR 者的自然流產(chǎn)率為47.8%，顯著高于非IR 者的9.5%，更直接證明了IR 增加IVF-ET 妊娠者的自然流產(chǎn)率［13］。本研究中肥胖型PCOS組和非肥胖型PCOS組的自然流產(chǎn)史、原發(fā)性不孕及行IVF-ET 助孕比例高于對(duì)照組，與以往的研究［14］結(jié)果一致，而肥胖型與非肥胖型之間無顯著性差異，提示肥胖并不是PCOS自然流產(chǎn)率增加的危險(xiǎn)因素。本研究中肥胖型與非肥胖型PCOS孕婦的產(chǎn)后出血、早產(chǎn)及低出生體重兒的發(fā)生率均高于對(duì)照組，可能是因?yàn)镻COS患者的不孕癥發(fā)生率高，行促排卵及IVF助孕治療的比例升高，增加了雙胎妊娠率，因而早產(chǎn)及低出生體重兒的發(fā)生率增加，產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)也隨之而增加。也有研究表明，PCOS患者的血管狀態(tài)可能導(dǎo)致胎盤功能不足以及過早暴露于雄性激素，這些都可能增加胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，低出生體質(zhì)量?jī)涸黾樱?5］。

綜上所述，肥胖型較非肥胖型PCOS婦女在妊娠期存在更嚴(yán)重的代謝紊亂，肥胖加重了PCOS孕婦的IR 程度，是妊娠期糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，影響了圍產(chǎn)兒結(jié)局。因此，在臨床工作中要特別關(guān)注PCOS患者尤其是肥胖型PCOS孕婦的產(chǎn)前檢查，準(zhǔn)確把握患者的病理、生理狀態(tài)，進(jìn)行個(gè)體化治療，并對(duì)其妊娠期并發(fā)癥進(jìn)行有效預(yù)防。

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