周紅，陳鵑，梁小妍

（1.上海同濟(jì)醫(yī)學(xué)院，上海 200092；2.上海市第一人民醫(yī)院寶山分院，上海 200940）

妊娠對(duì)甲狀腺功能有顯著影響。妊娠期間，隨著雌激素、人絨毛膜促性腺激素（HCG）的增加，孕婦的甲狀腺功能也發(fā)生變化；自孕6 周開始，甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）水平逐漸增加，促甲狀腺激素（TSH）水平逐漸下降；孕婦的甲狀腺功能在一個(gè)新水平達(dá)到平衡；若甲狀腺功能失代償，常發(fā)生甲狀腺功能異常，并導(dǎo)致孕中晚期不良妊娠結(jié)局，相應(yīng)患病率增高，如流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、先兆流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)等，對(duì)母胎造成嚴(yán)重不利影響。甲狀腺過氧化物酶（TPO）參與甲狀腺素的合成，當(dāng)甲狀腺存在自身免疫功能紊亂時(shí)，可產(chǎn)生特異性自身抗體如甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb），參與甲狀腺組織的破壞過程，可能會(huì)加重甲狀腺功能異常。本研究將早孕期產(chǎn)檢甲狀腺功能正常、TPOAb陽性的孕婦與TPOAb陰性的孕婦分組進(jìn)行比較，探討TPOAb對(duì)孕中晚期甲狀腺激素及不良妊娠的影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

研究對(duì)象來源于2012年7月至2013年12月在上海市第一人民醫(yī)院寶山分院產(chǎn)檢的單胎孕婦，年齡范圍19～39歲，排除既往甲狀腺疾病病史、自身免疫性疾病、嚴(yán)重的內(nèi)外科疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病、腎炎等）。孕12周之前首次產(chǎn)檢時(shí)晨取空腹靜脈血，行游離甲狀腺素（FT4）、TSH 及TPOAb 檢測(cè)，將TSH、FT4正常、TPOAb陽性的96例孕婦設(shè)為觀察組，同期選取TSH、FT4正常、TPOAb陰性的96例孕婦作為對(duì)照組，每6周檢測(cè)TSH、FT4水平，孕28周后至少檢測(cè)1次。兩組孕婦年齡、產(chǎn)次、產(chǎn)檢的醫(yī)護(hù)人員基本一致，兩組年齡行t檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布，均值采用單因素方差分析比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝0.109，P＞0.05），兩組資料具有可比性。

二、方法

1.檢測(cè)指標(biāo)測(cè)定：標(biāo)本中TSH 及FT4水平應(yīng)用固相化學(xué)發(fā)光酶免疫法進(jìn)行測(cè)定，TPOAb應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，測(cè)定試劑均來自美國(guó)BECKMAN COULTER 公司。TSH、FT4、TPOAb檢測(cè)均由上海市第一人民醫(yī)院寶山分院檢驗(yàn)科獨(dú)立完成。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考值：TPOAb≤9 mU／L；TSH：早 孕 期：0.1～2.5 mU／L，中 孕 期：0.2～3.0mU／L，晚孕期：0.3～3.0 mU／L；FT4：7.86～14.41pmol／L。

單純性甲狀腺自身抗體陽性的診斷標(biāo)準(zhǔn)：TPOAb升高，TSH、FT4均正常范圍內(nèi)。妊娠期臨床甲狀腺功能減退（甲減）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清TSH＞參考值上限，血清FT4＜14.41pmol／L；妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退（亞臨床甲減）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清TSH＞參考值上限，血清FT4：7.86～14.41pmol／L；低甲狀腺素血癥：血清FT4＜7.86pmol／L，血清TSH 正常。甲減、亞臨床甲減、低甲狀腺素血癥的 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 以2012 年5 月 滕 衛(wèi) 平 等［1］編 寫 的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》為診斷依據(jù)；流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、先兆流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均以謝幸、茍文麗主編［2］的《婦產(chǎn)科學(xué)》（第8版）為診斷依據(jù)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

釆用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，并行卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并行t檢驗(yàn)或單因素方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

在觀察組（n＝96）中，甲狀腺功能異常有17例，發(fā)生率為17.7%，僅TSH 升高發(fā)生為主；對(duì)照組（n＝96）中甲狀腺功能異常有7 例，發(fā)生率7.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中TSH 升高例數(shù)（僅TSH 升高組和TSH 升高并FT4降低組）明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表1）。

二、兩組不良妊娠發(fā)生情況的比較

觀察組中不良妊娠發(fā)生率為30.2%，對(duì)照組為13.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中流產(chǎn)死胎率、早產(chǎn)率顯著高于對(duì)照組，先兆流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)率亦高于對(duì)照組。（表2）。

三、三組孕婦孕中晚期不良妊娠事件發(fā)生率比較

按照TPOAb及TSH 情況分為三組：TPOAb陽性且TSH 正常組（即觀察組中孕中晚期TSH正常的孕婦）83 例，TPOAb陰性且TSH 正常組（即對(duì)照組中孕中晚期TSH 正常的孕婦）92 例，TPOAb陽性且TSH 升高組（即觀察組中孕中晚期TSH 升高的孕婦）13 例。三組產(chǎn)次、孕前體重基本一致，年齡行t檢驗(yàn)，均呈正態(tài)分布，并采用單因素方差分析比較，前兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組資料具有可比性，TPOAb陽性且TSH 正常組與TPOAb陰性且TSH 正常組相比較，不良妊娠事件的發(fā)生率顯著增高（26.5%vs.12.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；后組年齡行單因素方差分析P＜0.05，故TPOAb陽性且TSH 升高組的不良妊娠發(fā)生率雖明顯高于其余兩組，但可能存在年齡因素影響，其統(tǒng)計(jì)結(jié)果的意義不大。（表3）。

表1 兩組孕婦甲狀腺功能變化比較［n（%）］

表2 兩組孕婦不良妊娠發(fā)生情況比較［n（%）］

表3 三組孕婦不良妊娠發(fā)生率比較［（±s），n（%）］

表3 三組孕婦不良妊娠發(fā)生率比較［（±s），n（%）］

注：與TPOAb-TSH 正常組比校，＊P＜0.05

組 別 例數(shù) 平均年齡（歲）不良妊娠率TPOAb＋TSH 正常 83 29.5±2.8 22（26.5）＊TPOAb-TSH 正常 92 28.6±3.5 11（12.0）TPOAb＋TSH 升高 13 33.4±3.4 7（53.8）＊

討 論

一、TPOAb與孕中晚期甲狀腺疾病

TPOAb是檢查甲狀腺自身免疫性疾病的較敏感指標(biāo)，TPOAb能導(dǎo)致甲狀腺的自身免疫功能紊亂，進(jìn)而影響甲狀腺功能，導(dǎo)致一系列甲狀腺疾病。妊娠期婦女自身處于低免疫狀態(tài)，更易發(fā)生甲狀腺疾病。

本文結(jié)果顯示，孕早期甲狀腺功能正常的孕婦，若存在TPOAb陽性，在孕中晚期將發(fā)生更多的甲狀腺功能異常變化，發(fā)生率達(dá)17.7%；并以TSH 上升為主，主要表現(xiàn)為甲減或亞臨床甲減，其發(fā)生率較TPOAb陰性的孕婦增加2.4倍。Negro等［3］研究結(jié)果也表明，甲狀腺功能正常的TPOAb陽性孕婦可發(fā)生甲狀腺功能受損。TPOAb可能是甲狀腺功能受損的一個(gè)敏感指標(biāo)。妊娠早期發(fā)現(xiàn)TPOAb陽性的孕婦，可能在妊娠前或妊娠早期就已經(jīng)發(fā)生甲狀腺功能隱性損傷，妊娠中晚期對(duì)甲狀腺素的需求增加，受損的甲狀腺功能無法滿足機(jī)體需要，則可出現(xiàn)臨床甲減或亞臨床甲減。

二、TPOAb與不良妊娠事件

本觀察顯示，TPOAb陽性的孕婦孕期發(fā)生較多不良妊娠，如流產(chǎn)死胎、早產(chǎn)發(fā)生率顯著增加，先兆流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)率也明顯增高。由此可見，TPOAb的存在與不良妊娠事件密切相關(guān)，易導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎或早產(chǎn)。其結(jié)果與Thangaratinam 等［4］的研究結(jié)果相一致。

關(guān)于TPOAb致不良妊娠的發(fā)病機(jī)制，目前尚不明確。而本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組中孕中晚期TSH升高的病例顯著增高，并伴隨著較高的不良妊娠事件的發(fā)生；而蔣芳等［5］研究也表明，將甲狀腺功能控制在正常范圍內(nèi)，妊娠不良結(jié)局的發(fā)生率則無明顯增加；推測(cè)，TPOAb 可能通過降低甲狀腺激素水平，從而導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局。TSH 是反映甲狀腺功能的敏感指標(biāo)，孕期需密切隨訪TSH 水平，一旦發(fā)現(xiàn)TSH 升高，給予及時(shí)治療，使TSH 控制在允許范圍內(nèi)［6］。本研究還將TPOAb陽性TSH 正常的孕婦83例，與TPOAb陰性TSH 正常的孕婦92例進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)即使整個(gè)孕期TSH 均正常，即排除了TSH 對(duì)不良妊娠的影響，TPOAb陽性組發(fā)生不良妊娠事件仍高于陰性組（26.5%vs.12.0%），提示TPOAb可以直接導(dǎo)致妊娠不良妊娠事件。Korevaar等［7］研究表明，TPOAb可能是導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局的一個(gè)獨(dú)立因素。劉利華等［8］總結(jié)了TPOAb導(dǎo)致不良妊娠事件的4種發(fā)生機(jī)制：（1）抗體直接損害胎盤組織；（2）甲狀腺激素水平相對(duì)低下；（3）自身免疫異常；（4）常伴高齡妊娠。由此看來，TPOAb可通過多種途徑，導(dǎo)致不良妊娠事件的發(fā)生。

三、TPOAb與干預(yù)治療

目前我國(guó)指南中推薦對(duì)于TPOAb陽性者，孕期給予定期隨訪TSH，若TSH 升高則給予左旋甲狀腺素片治療；但對(duì)于單純TPOAb陽性者不推薦也不反對(duì)給予干預(yù)治療［1］。結(jié)合本研究結(jié)果，單純TPOAb陽性者不良妊娠發(fā)生率亦明顯增高，故建議單純TPOAb陽性者即使甲狀腺激素正常，也應(yīng)進(jìn)行干預(yù)治療。Negro 等［9］和Thangaratinam 等［4］用左旋甲狀腺素片進(jìn)行激素替代治療，能夠有效降低流產(chǎn)和早產(chǎn)幾率。但國(guó)內(nèi)尚缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，治療方法及療效尚有爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，孕早期發(fā)現(xiàn)的單純TPOAb陽性孕婦，妊娠中晚期發(fā)生甲狀腺功能異常明顯增多，不良妊娠事件顯著增多。TPOAb 不僅降低甲狀腺激素，從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，而且TPOAb能直接導(dǎo)致不良妊娠。TPOAb還與不孕有相關(guān)性［10］，故應(yīng)早孕期甚至孕前行甲狀腺功能及TPOAb檢測(cè)，重視單純性TPOAb陽性孕婦，建議對(duì)單純性TPOAb陽性的孕婦，給予左旋甲狀腺素片治療。本文樣本數(shù)量有限、流產(chǎn)早產(chǎn)等不良妊娠發(fā)生率低，對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)效度有一定影響，但與國(guó)內(nèi)外多種研究結(jié)果相似，故有一定統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于單純性TPOAb陽性孕婦干預(yù)措施尚需一定循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

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［9］ Negro R，F(xiàn)ormoso G，Mangieri T，et al.Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease：effects on obstetrical complications［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91：2587-2591.

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