高山，孫彥琳，張弘，鄭華，劉蘭香

(1.昆明理工大學 化學工程學院，云南 昆明 650500;2.中國林業(yè)科學研究院 資源昆蟲研究所，云南 昆明 650224)

麝香是一種珍貴的香料，是調(diào)配高級香精的重要原料之一。從其來源出發(fā)可分為天然麝香和合成麝香。由于天然麝香來自鹿科動物成熟雄體香囊的分泌物，資源極其有限，且保護動物的理念愈來愈被人們所接受，所以天然麝香不易獲得，因此現(xiàn)在更多地是通過人工合成來彌補其產(chǎn)量的不足［1］。在合成麝香化合物中，大環(huán)麝香是三類麝香(硝基麝香、多環(huán)麝香及大環(huán)麝香)里化學結(jié)構(gòu)最接近天然麝香的一類化合物，因此也最為珍貴。其中，幾種常見的大環(huán)麝香化合物如圖1 所示。圖1 中的大環(huán)麝香化合物均具有優(yōu)雅柔和的香型，定香性能良好，接近天然動物類麝香香料的典型氣味［2］。

圖1 典型大環(huán)麝香化合物Fig.1 Typical macrocyclic musk compounds

大環(huán)麝香化合物由酮類和內(nèi)酯類(包括雙酯類及醚內(nèi)酯類)化合物組成，通常大環(huán)酮類化合物可采用羥醛縮合法來合成制備，反應條件溫和，目前該類化合物的生產(chǎn)已得到較好解決。而大環(huán)內(nèi)酯化合

圖2 紫膠桐酸分子結(jié)構(gòu)Fig.2 Molecular structure of aleuritic acid

1 合成方法

合成大環(huán)內(nèi)酯化合物的方法有很多種，根據(jù)原料結(jié)構(gòu)的不同，其成環(huán)方式也有所區(qū)別。從成環(huán)的方式而言，主要包括了以酰氧鍵、碳氧鍵及碳碳鍵等成環(huán)方式，見表1。

表1 ω-羥基酸合成大環(huán)內(nèi)酯方法Table 1 The synthesis methods of macrocyclic lactone from ω-hydroxy acid

根據(jù)表1 所述，由于(5)分子結(jié)構(gòu)中1 位、16 位C 原子所連接的羧基及羥基基團，導致其成環(huán)的過程是以形成酰氧鍵的方式進行的，即活化分子中一端的羧基，使之與另一端的羥基反應生成大環(huán)內(nèi)酯的方法，考慮(5)分子中有三個游離羥基的特殊的分子結(jié)構(gòu)，其合成思路主要有以下兩種可供選擇。

1.1 鄰二醇的保護合成路線

原料(5)分子中的主碳鏈上接有三個活性較高的羥基基團，都能與分子末端的羧基基團發(fā)生反應，同時，在反應過程中分子起始兩端一致定位的幾率較低，使得合成產(chǎn)物的復雜程度大大增加。因此，一般先將9，10 位鄰二醇接上一個環(huán)狀基團［15］進行保護處理，再進行單分子內(nèi)酯化作用，最后脫除保護基團得到目標產(chǎn)物。

1976 年，Tseng［16］發(fā)明(9E)-異黃葵內(nèi)酯的合成步驟主要由鄰二醇的縮醛保護、脫水成烯以及分子內(nèi)酯化三步構(gòu)成(圖3)。以Primol 352 作為反應溶劑，對甲苯磺酸催化(5)與原甲酸三甲酯發(fā)生縮醛反應得到(6)，經(jīng)乙酸酐脫水消除得(7)，再把(7)和KOH 混溶于甘油中通過酯交換生成粗產(chǎn)物，經(jīng)減壓蒸餾［17］獲得目標產(chǎn)物(4)。

圖3 紫膠桐酸合成(9E)-異黃葵內(nèi)酯路線1Fig.3 Synthetic route 1 of aleuritic acid to trans-9E-isoambrettolide

在提高反應選擇性方面，考慮了(5)分子9，10位的羥基基團也能與羧基基團直接進行酯化反應，導致多種酯類副產(chǎn)物的生成。因此，在大環(huán)內(nèi)酯鍵連接成鍵之前，應對該酯化活性位點進行縮醛保護［18］，從而降低了副反應的影響，可推知其反應機理見圖4。

圖4 原甲酸三甲酯與鄰二醇縮醛反應機理Fig.4 The alkylation mechanism of trimethyl orthoformate and vicinal diol

該方法優(yōu)點在于原料(5)與原甲酸三甲酯易得，且反應條件溫和，易操作，后續(xù)處理只需進行簡單的水洗、蒸餾處理即可得到純度較高、收率高的產(chǎn)物。

吳憲宏等［19］則對上述發(fā)明進行了改良，一步合成了目標產(chǎn)物(4)，即(5)與原甲酸三甲酯按重量比為1∶(0.5 ～4)投入反應釜后在60 ～180 ℃下完成脫羥基反應;然后加入解聚劑，在真空和180 ～240 ℃下進行解聚環(huán)化，得到目標產(chǎn)物(4)。該法不使用質(zhì)子酸與低碳烷基酸酐催化劑，降低了成本，減少了洗滌污水處理工序，對環(huán)境污染的影響大大降低，從而在未來的工業(yè)化生產(chǎn)中提供了理論依據(jù)。

Venkataraman 等［20-21］發(fā)現(xiàn)三聚氯氰(TCT)能夠催化長鏈ω-羥基酸進行內(nèi)酯化反應(圖5)。因此，在溶有(5)的丙酮中先后加入三聚氯氰(TCT)和三乙胺(Et3N)，混合于室溫條件下反應得到產(chǎn)物(8)，即合成(9E)-異黃葵內(nèi)酯的中間產(chǎn)物。

此反應共分為兩個階段，其一，以丙酮為縮合劑發(fā)生縮酮反應，進而避免鄰二醇參與后續(xù)反應;其二，TCT 催化酯化反應階段，該反應可能是以三乙胺為誘發(fā)劑，(5)末端羧基經(jīng)TCT 活化生成酰氯，在堿性條件下與羥基發(fā)生分子內(nèi)脫水成酯［22］得到產(chǎn)物(4)，而TCT 則轉(zhuǎn)化為二氯羥基-S-三嗪作為不溶物析出。本反應過程通過動力學控制能夠使得產(chǎn)物收率高達86%。另外，TCT 其所需反應條件溫和，耐水，與大氣接觸亦可，是一種高效的單分子環(huán)化催化劑。

圖5 紫膠桐酸合成(9E)-異黃葵內(nèi)酯路線2Fig.5 Synthetic route 2 of aleuritic acid to trans-9E-isoambrettolide

由于N，N-二甲基甲酰胺二新戊基乙縮醛(DMF-DEA)對高位阻化合物能夠顯示出獨特的優(yōu)越性，且能與很多含有活潑氫的化合物反應，已經(jīng)越來越被人們用于醚、硫醚等雜環(huán)化合物的合成中。Villemin［23-24］在氮氣保護下，將(5)與DMF-DEA 在甲苯混合，發(fā)生親電取代生成(9)，然后經(jīng)醋酸酐脫水、減壓蒸餾收集得到油狀目標產(chǎn)物(4)，其反應過程見圖6。

圖6 紫膠桐酸合成(9E)-異黃葵內(nèi)酯路線3Fig.6 Synthetic route 3 of aleuritic acid to trans-9E-isoambrettolide

在(5)鄰二醇的保護反應過程中，DMF-DEA 作為反應中間體具有活性高、毒性低、反應條件溫和等優(yōu)點，是合成雜環(huán)化合物的理想環(huán)化試劑。在DMFDEA 上連有一個電負性較大的二甲氨基基團，使得中心碳原子顯正電，羥基進攻碳正離子脫去烷氧基基團，得到較為穩(wěn)定的環(huán)縮醛結(jié)構(gòu)。另外，DMFDEA 不僅具有保護鄰二醇的作用，在相同條件下催化羧基酯化得到較高產(chǎn)率的內(nèi)酯化合物(9)，最后醋酸酐催化脫水得到目標產(chǎn)物(4)，但是由于(5)分子間的相互偶合使得產(chǎn)物中含有內(nèi)酯聚合物，最終需要通過堿催化解聚得到內(nèi)酯單體(4)。

Shiina 等［25-28］在10-樟腦磺酸(CSA)的催化下，(5)與PhCH(OMe)2發(fā)生縮醛反應得中間產(chǎn)物(10)，經(jīng)2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA)和4-二甲氨基吡啶氧化物(DMAPO)催化發(fā)生內(nèi)酯化反應獲得單體內(nèi)酯中間產(chǎn)物(11)，在醋酸催化下水解得到中間產(chǎn)物(12);最后，被還原的鄰二醇與硫代羰基二咪唑反應形成硫代碳酸酯，然后還原脫硫形成卡賓，分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移脫掉一分子二氧化碳形成雙鍵［29-32］，即目標產(chǎn)物(4)。其反應過程見圖7。

圖7 紫膠桐酸合成(9E)-黃葵內(nèi)酯路線4Fig.7 Synthetic route 4 of aleuritic acid to trans-9E-isoambrettolide

此方法反應條件溫和，在室溫條件下即能進行反應。其中，以Et3N 作為縛酸劑，MNBA 為脫水縮合劑，DMAP 作為基質(zhì)和催化劑，所得產(chǎn)物具有分離純化操作簡便、收率好、純度高等特點。其原因在于DMAP 吡啶環(huán)上的二甲氨基的兩個甲基的斥電子效應，一定程度上增加了吡啶環(huán)中氮原子的電子云密度，使其偶極矩增大，親核性明顯增強，從而可以進攻羧基碳，達到活化羧基的效果。同時，在MNBA的芳香環(huán)上2-位和6-位處引入取代基可以阻止(5)生成其他副產(chǎn)物，這兩種效應使得酯化反應活性增強，所合成的中間產(chǎn)物(11)收率好，純度高。由此推知其反應機理見圖8。

圖8 DMAP、MNBA 催化羧基酯化反應機理Fig.8 The mechanism of catalyzed esterification reaction by DMAP and MNBA

圖9 2-DTC 及DMAP 催化紫膠桐酸衍生物內(nèi)酯化機理Fig.9 The mechanism of catalyzed lactonization for aleuritic acid derivatives by 2-DTC and DMAP

綜合了MNBA 法催化紫膠桐酸環(huán)化成酯實驗 中存在的緩慢滴加反應物料以及反應時間較長的問題，Oohashi 等［33］利用催化劑碳酸二(2-噻吩)酯(2-DTC)和DMAP 以及I2快速高效地使(10)進行內(nèi)酯化反應，該法(圖9)總共分為兩步:首先，原料(10)在2-DTC 和DMAP 的催化下生成中間產(chǎn)物噻吩基酯(13)，再在I2的作用下(13)通過電子轉(zhuǎn)移、重排得到中間產(chǎn)物(11)。

1.2 直接合成路線

在目標產(chǎn)物合成過程中，除了上述在原料(5)主碳鏈上連接環(huán)縮醛基團以降低副產(chǎn)物的影響，還可以利用高效催化劑使(5)有選擇性地直接進行單分子內(nèi)酯化反應，從而省去了保護基團進行脫保護處理的中間過程，直接得到目標產(chǎn)物大環(huán)內(nèi)酯。

Venkataraman 等［20-21］為避免丙酮與鄰二醇脫水縮合成環(huán)，縮短合成過程，則以乙腈為溶劑，三聚氯氰(TCT)催化(5)直接進行酯化環(huán)合，經(jīng)過濾、稀釋、堿洗滌，得到產(chǎn)物(12)，其反應過程見圖10。

圖10 紫膠桐酸合成(9E)-異黃葵內(nèi)酯路線5Fig.10 Synthetic route 5 of aleuritic acid to trans-9E-isoambrettolide

同時，Shiina 等［25-28］還作了對比試驗，直接將(5)一步合成大環(huán)內(nèi)酯粗品，經(jīng)堿洗滌、干燥、蒸發(fā)濃縮及柱層析分離得到單體內(nèi)酯中間產(chǎn)物(12);然后使用1-硫代羰基二咪唑(TCDI)和三甲氧基膦作用于(12)發(fā)生Corey-Winter 反應，并轉(zhuǎn)化為反式烯烴，最終得到目標產(chǎn)物(4)，主要反應過程見圖11。

圖11 紫膠桐酸合成(9E)-黃葵內(nèi)酯路線6Fig.11 Synthetic route 6 of aleuritic acid to trans-9E-isoambrettolide

2 各合成方法對比

2.1 理論性研究方面

以原甲酸三甲酯和N，N-二甲基甲酰胺二新戊基乙縮醛作為保護基團，經(jīng)烷酸酸酐催化脫水成烯，經(jīng)高溫解聚而環(huán)化的合成方法，雖然合成產(chǎn)物純度較高，但其合成步驟繁瑣，且需在155 ℃的高溫條件下進行解聚，能耗消耗較大，反應操作較為繁瑣;以TCT 作為催化劑環(huán)化合成大環(huán)內(nèi)酯，反應條件溫和，室溫條件下反應即可，操作簡單，但存在目標產(chǎn)物純度不高且收率低的問題;較2-DTC 催化合成大環(huán)內(nèi)酯的方法而言，雖然以MNBA 催化(5)環(huán)化合成大環(huán)內(nèi)酯能夠在室溫條件下進行反應，且產(chǎn)物收率高達83%等優(yōu)點，但其反應需要在極稀的物料濃度下進行，反應時間較長，而2-DTC 催化法不僅反應操作簡單，而且僅僅在3 h 的反應時間內(nèi)就能使得目標產(chǎn)物收率達到86%，因此其不失為一種有效的合成方法。

2.2 應用性研究方面

目前以紫膠桐酸為原料合成大環(huán)內(nèi)酯的工業(yè)化生產(chǎn)，為數(shù)寥寥。然而，在以原甲酸三甲酯和紫膠桐酸為原料一釜合成大環(huán)內(nèi)酯的發(fā)明中，其提供的工藝將復雜的反應過程通過簡單的工藝步驟在一只反應釜內(nèi)完成，大大簡化了實驗操作，從而使得工業(yè)化生產(chǎn)得以推廣。

3 結(jié)束語

由于紫膠桐酸自身結(jié)構(gòu)含有多個反應活性基團，因此在合成大環(huán)內(nèi)酯過程中需要考慮鄰二醇的保護基團問題。若使用常規(guī)內(nèi)酯化催化劑時，應在酯化反應前進行預處理，即對9，10 位的羥基進行保護，否則鄰二醇的干擾會導致目標產(chǎn)物收率較低;若選擇直接催化紫膠桐酸發(fā)生內(nèi)酯化反應時，則需要考慮到紫膠桐酸的自身繞曲閉合是一個熵減過程，從熱力學角度是不利的;反應中分子間還存在相互偶合，使反應復雜化。因此，閉環(huán)前的核心問題是尋找一種高效催化劑，使紫膠桐酸能夠在溫和的條件下完成分子單體的閉環(huán)過程，且不影響其它已存在的官能團。同時，閉環(huán)酯化條件還要滿足產(chǎn)率高、純度好等要求。

在我國，由于我們對合成麝香香料工業(yè)的研究起步比較晚，尤其以紫膠桐酸為原料合成麝香類大環(huán)內(nèi)酯化合物的研究還處于起步階段，大部分相關(guān)研究仍集中在反應動力學、熱力學及催化機理等基礎(chǔ)性研究方面，這與其他一些國家的差距還很大，所以研究大環(huán)內(nèi)酯工業(yè)化生產(chǎn)還有很大的研究空間和廣闊的市場前景。

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