詹長娟，徐偉，王華，王翼，劉立方

(南京理工大學(xué) 泰州科技學(xué)院 化工學(xué)院，江蘇 泰州 225300)

臨床上磺胺醋酰鈉主要制成滴眼液，用于沙眼、結(jié)膜炎等眼科感染?；前反柞ｂc的合成是藥物化學(xué)本科學(xué)生實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的常規(guī)項(xiàng)目，教學(xué)中參考尤啟東主編的《藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)與指導(dǎo)》中的實(shí)驗(yàn)步驟進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，但在實(shí)驗(yàn)教學(xué)過程中發(fā)現(xiàn)，合成磺胺醋酰的產(chǎn)率較低，尤其是磺胺醋酰鈉成鹽反應(yīng)很難獲取產(chǎn)品。因此，對合成路線進(jìn)行了改進(jìn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

磺胺、乙酸酐、氫氧化鈉、吡啶、三乙基芐基氯化銨(TEBA)、鹽酸、無水乙醇、硅膠G、CMC-Na、對二甲氨基苯甲醛、甲醇、PEG-1000、正丁醇、氨水、亞甲藍(lán)、甲基橙均為分析純。

YP2001N 電子天平;AL104 分析天平;TJ270-30A 紅外分光光度計(jì);JJ-1 增力電動(dòng)攪拌機(jī);HH-1杰瑞爾數(shù)顯恒溫水浴鍋;SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)水式真空泵;DHG-92464 電熱鼓風(fēng)干燥箱;MJF-300 超聲波清洗機(jī);YRT-3 熔點(diǎn)儀。

1.2 磺胺醋酰的合成

在裝有攪拌槳的100 mL 三頸瓶中，加入磺胺13 g，22.5%NaOH 溶液16.5 mL，攪拌，于水浴上加熱至50 ℃。待磺胺溶解后，滴加醋酐3. 75 mL，5 min 后滴加77%NaOH 溶液2.25 mL，并維持反應(yīng)液pH 值12 ～13。隨后每隔5 min 交替滴加剩余6.5 mL 醋 酐 與7. 25 mL 77% NaOH 溶 液，每 次2 mL，加料期間反應(yīng)溫度維持在50 ～55 ℃及pH 值12 ～13。加料完畢，保溫反應(yīng)30 min。將反應(yīng)液傾倒入150 mL 燒杯中，加水15 mL 稀釋，于冷水浴中用濃鹽酸調(diào)pH 至7，析出未反應(yīng)原料磺胺，抽濾除去。濾液用濃鹽酸調(diào)pH 4 ～5，有固體析出，抽濾，得白色粉末。用3 倍量10%鹽酸溶解，不時(shí)攪拌，盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解，過濾。濾液用40%NaOH 溶液調(diào)至pH 5，析出磺胺醋酰，抽濾、壓干，干燥［1］。

1.3 磺胺醋酰鈉的合成

將所得的磺胺醋酰10 g 投入燒杯中，滴加少量(0. 5 mL)水潤濕。于水浴上加熱至90 ℃，滴加40%NaOH 溶液至恰好溶解，溶液pH 為7 ～8，趁熱抽濾，濾液轉(zhuǎn)至小燒杯中放冷析出晶體，抽濾，干燥，得磺胺醋酰鈉［1］。

1.4 磺胺醋酰鈉紅外光譜

取干燥的磺胺醋酰鈉0.5 ～2 mg，加入磨細(xì)干燥的溴化鉀粉末，混合均勻后，壓成0.5 mm 的薄片，檢測紅外光譜圖。

2 結(jié)果與討論

2.1 磺胺醋酰的合成

2.1.1 催化劑對磺胺醋酰收率的影響 實(shí)驗(yàn)步驟同1.2 節(jié)，當(dāng)磺胺在22.5%NaOH 溶解后，分別加入0.75 g TEBA、吡啶2 滴、0. 8 g PEG1000，結(jié)果見表1。

表1 催化劑對磺胺醋酰收率的影響Table 1 Effect of catalyst on sulfacetamide yield

由表1 可知，三種催化劑并不能夠給反應(yīng)帶來理想的催化效果，反而使反應(yīng)的副產(chǎn)物大大增加。這可能是由于三種催化劑的催化能力太強(qiáng)，三乙基芐基氯化銨、吡啶等對乙?；磻?yīng)有良好的催化效果［2］，但是在磺胺分子中有兩個(gè)氨基，在反應(yīng)過程中催化劑不能很好的控制反應(yīng)，使得磺胺分子中的兩個(gè)氨基同時(shí)發(fā)生?；?，同時(shí)使用催化劑的產(chǎn)物顏色也不符合標(biāo)準(zhǔn)，所以在反應(yīng)中不加入催化劑。

2.1.2 pH 值對磺胺醋酰收率的影響 每次加料完畢之后，用醋酐調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH 值＜12 或用NaOH 溶液調(diào)至13 以上，考察pH 值對磺胺醋酰收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 pH 對磺胺醋酰收率的影響Table 2 Effect of pH on sulfacetamide yield

由表2 可知，若反應(yīng)體系堿性過強(qiáng)，則磺胺較多，磺胺醋酰次之，雙乙酰物較少;若堿性過弱，則雙乙酰物較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，pH 值對收率影響較大。原合成步驟中反應(yīng)原料醋酐和NaOH 是通過交替滴加的方法來完成的，反應(yīng)體系的pH 值也隨著醋酐和NaOH 的加入而變小或變大。因此，醋酐和NaOH 的加樣方式需要改進(jìn)。

2.1.3 醋酐和NaOH 加入方法對磺胺醋酰鈉收率的影響

2.1.3.1 醋酐和氫氧化鈉同時(shí)分次滴加 按1.2節(jié)的合成方法，待磺胺溶解后，取2 支相同規(guī)格的滴管，一支吸取醋酐，一支吸取77%NaOH，同時(shí)滴加。每次滴加醋酐各1 滴管，加完后反應(yīng)5 min。醋酐稍先于NaOH 滴加，加料完畢后要使反應(yīng)液pH 在12～13。繼續(xù)保溫度反應(yīng)30 min。反應(yīng)液處理方法與1.2 節(jié)相同，結(jié)果見表3。

表3 醋酐與NaOH 同時(shí)分次滴加時(shí)催化劑對磺胺醋酰收率的影響Table 3 Effect of catalyst on sulfacetamide yield while adding acetic anhydride and sodium hydroxide simultaneously for several times

改進(jìn)的加樣方法使得反應(yīng)液中的pH 值一直保持在12 ～13，使用催化劑時(shí)產(chǎn)物產(chǎn)率也有不小的提高，但依然不理想。

2.1.3.2 醋酐和NaOH 一次性全部加入 結(jié)果見表4。

表4 一次性全部加入時(shí)pH 對磺胺醋酰收率的影響Table 4 Effect of pH on sulfacetamide yield while adding acetic anhydride and sodium hydroxide all at once

由表4 可知，只要在加樣過程中控制好反應(yīng)液的pH 在12 ～13，一次性全部加樣方法亦可以得到很好的收率。

2.1.4 反應(yīng)溫度的影響 考察反應(yīng)溫度對磺胺醋酰收率的影響，見表5。

表5 反應(yīng)溫度的影響Table 5 Effect of reaction temperature

由表5 可知，最佳合成溫度在55 ℃，并且通過薄層色譜發(fā)現(xiàn)，一次性全部加料最佳反應(yīng)時(shí)間為1 h。0.5 h 時(shí)產(chǎn)物很少，1 h 后反應(yīng)液中的各物質(zhì)濃度基本上不變。所以，一次性全部加料最佳反應(yīng)時(shí)間為1 h。分次加料，反應(yīng)0.5 h 后，體系已達(dá)到平衡。所以分次加料最佳反應(yīng)時(shí)間為0.5 h。

2.2 磺胺醋酰鈉的合成

2.2.1 磺胺醋酰鈉合成結(jié)果分析 以1.3 節(jié)的操作步驟進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，不能得到磺胺醋酰鈉。由于磺胺醋酰鈉易溶于水，在放冷析晶這一步?jīng)]有產(chǎn)物析出，必須要減壓旋蒸除去水之后才有產(chǎn)物出現(xiàn)。投入10 g 磺胺醋酰，收得磺胺醋酰鈉2. 32 g，收率為19.54%，損失主要是磺胺醋酰鈉黏在旋蒸瓶的壁上。

磺胺醋酰10 g 放入100 mL 燒杯中，加入40 mL 5%NaOH 乙醇溶液，室溫?cái)嚢柚凉腆w完全溶解，在水浴中蒸去乙醇，析晶，干燥，得磺胺醋酰鈉10.56 g，產(chǎn)率為88.96%。

以甲酸代替乙醇重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，得磺胺醋酰鈉10.22 g，產(chǎn)率為86.10%。

2.2.2 磺胺醋酰鈉合成改進(jìn) 取2 張濾紙，用無水乙醇潤濕，鋪在布氏漏斗上。稱取10 g 磺胺醋酰，平鋪在濾紙上，開啟真空循環(huán)水泵，把5%NaOH 乙醇溶液倒入布氏漏斗內(nèi)(使得絕大部分磺胺醋酰能夠溶解即可)，磺胺醋酰溶于5%NaOH 乙醇溶液，被抽到抽濾瓶中，用少量5%NaOH 乙醇溶液洗滌濾紙上的不溶物，使之盡量溶解。立即將抽濾瓶中的液體倒入100 mL 燒杯中，在室溫下靜置析晶。抽濾，干燥，得產(chǎn)物10.49 g，收率為88.37%。

磺胺醋酰鈉溶于水和甲醇，但微溶于乙醇。在用40%NaOH 水溶液和5%NaOH 甲醇溶液合成磺胺醋酰鈉時(shí)，最終反應(yīng)液需要在水浴上加熱蒸去反應(yīng)溶劑，這不僅增加實(shí)驗(yàn)步驟，而且增加能耗。同時(shí)甲醇對人體還有害?；前反柞ｂc微溶于乙醇，在用5%NaOH 乙醇溶液合成磺胺醋酰鈉的時(shí)候，最后只需一步抽濾操作。

2.3 磺胺醋酰鈉紅外光譜檢測

經(jīng)檢測，磺胺醋酰鈉樣品的紅外光譜與標(biāo)準(zhǔn)圖譜基本一致，所合成的產(chǎn)品為磺胺醋酰鈉一水合物。

3 結(jié)論

合成磺胺醋酰的最佳條件為55 ℃，不使用催化劑，醋酐和氫氧化鈉同時(shí)分次加入;或者控制pH，醋酐和NaOH 一次性全部加入，反應(yīng)時(shí)間為0.5 ～1 h。以5%NaOH 乙醇溶液與磺胺醋酰成鹽，可以提高磺胺醋酰鈉的收率。將該工藝用于學(xué)生實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，實(shí)驗(yàn)效果較好。

［1］ 尤啟東.藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)與指導(dǎo)［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2008:53-54.

［2］ 聞韌. 藥物合成反應(yīng)［M］.3 版. 北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2010:96-97.