張玉梅 梁韶春 張藝鐨徐秀蓮500濟(jì)南市第五人民醫(yī)院保健科5000山東大學(xué)齊魯醫(yī)院外科

中暑的治療新概念及M eta分析

張玉梅1梁韶春1張藝鐨1徐秀蓮2
250022濟(jì)南市第五人民醫(yī)院保健科1
250002山東大學(xué)齊魯醫(yī)院外科2

目的：探討中暑的診斷、治療新概念及相關(guān)Meta分析。方法：參閱國(guó)內(nèi)外73篇文獻(xiàn)，進(jìn)行2次統(tǒng)計(jì)分析，分析發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療3方面新理論、新進(jìn)展。結(jié)果：分析中暑5個(gè)條件及5種治療方法統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比。OR= 2.44，95％CI（1.18，4.26），P=0.61。結(jié)論：診斷以病史為中心，排除診斷為方法，綜合治療為措施是新的理念。

中暑；新概念；Meta分析

資料與方法

檢索發(fā)表時(shí)間為1999年6月-2009年6月符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中、英文文獻(xiàn)，中文文獻(xiàn)的檢索在中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文生物醫(yī)學(xué)期刊/會(huì)議文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CMCC/CMAC）、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）全文數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行，檢索詞包括職業(yè)中暑、熱射病、治療。在PubMed，EMBASE，EBSCO，Conchrane圖書(shū)館和全文數(shù)據(jù)庫(kù)Elsiver，OVD，Springer，Blackwell，Wiley進(jìn)行中英文文獻(xiàn)的檢索，并手工檢索最新的期刊。

方法：①文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照研究（Randomised controlled trials，RCT）、回顧性隊(duì)列研究、病例系列研究；有明確干預(yù)措施。②資料提?。河?名獨(dú)立評(píng)價(jià)者對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，提取兩組的樣本量和陽(yáng)性結(jié)果。

數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：①制訂統(tǒng)計(jì)表收錄相關(guān)資料，包括發(fā)表年份、作者、國(guó)家、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、總例數(shù)、并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后優(yōu)良率、術(shù)后病死率、術(shù)后再出血率。將數(shù)據(jù)資料輸入系統(tǒng) 評(píng) 價(jià) 管 理軟件 （Review Manager，RevMan）中進(jìn)行文獻(xiàn)結(jié)果分析。②統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用Revman 4.2軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各項(xiàng)研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，P＞0.05說(shuō)明研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。P＜0.05說(shuō)明存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分類(lèi)變量采用OR作為效應(yīng)量表示結(jié)果，置信區(qū)間（CI）為95％［1-2］。潛在的發(fā)表性偏倚用漏斗圖表示。

結(jié)果

流行病學(xué)資料：一般外界溫度＞37℃，濕度＞80％易發(fā)生職業(yè)中暑。以熱射病這一亞型為主，隨著全球氣候變暖和極端天氣的頻繁發(fā)生，熱射病的發(fā)病率明顯升高，引起全社會(huì)的關(guān)注［3-4］。Casa等對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)［5］，美國(guó)近5年來(lái)熱射病的發(fā)病率顯著高于35年前。Becker等報(bào)告在過(guò)去23年里［6］，美國(guó)共有5 000人死于熱射病。在亞洲，日本學(xué)者報(bào)告2006-2008年熱射病發(fā)病率為1：73 000［7］，我國(guó)目前尚無(wú)大樣本研究報(bào)道熱射病發(fā)病率，僅有一些單中心研究表明熱射病的病死率較高［8-10］。熱射病可發(fā)生于所有種族人群中，且男性患病率顯著高于女性［OR= 0.45，95％CI（0.30，0.68），P=0.22無(wú)異質(zhì)性，P=0.000 1］。

易發(fā)因素：今年來(lái)的研究表明，除了高溫、高濕環(huán)境和高強(qiáng)度體力活動(dòng)等較為公認(rèn)的因素外，誘發(fā)熱射病的其他因素很多。目前有證據(jù)支持的因素有發(fā)熱、胃腸炎、腹瀉、嘔吐、脫水、失眠、高齡（＞65歲）、幼齡（＜15歲）、嗜酒、久坐、肥胖、低鉀血癥、心肺疾病等。改變皮膚血流的藥物（如鈣離子拮抗劑、性激素）、降低心肌收縮能力的藥物（如β腎上腺素、鈣離子拮抗劑）、增加機(jī)體產(chǎn)熱或使下丘腦體溫調(diào)定點(diǎn)上升到藥物（如大劑量的苯丙胺類(lèi)、水楊酸類(lèi)藥物）等，均能在高溫環(huán)境下誘發(fā)熱射病。此外，Armstrong等進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究表明［11］，體型較瘦且穿著全套橄欖球服的運(yùn)動(dòng)員比穿著短褲、短袖的運(yùn)動(dòng)員更易發(fā)生熱射?。≧2=0.71，P=0.005），表明高溫環(huán)境下穿著衣服的厚度也與熱射病的發(fā)生有關(guān)。另外，也有學(xué)者利用基因芯片技術(shù)篩查到熱射病發(fā)病過(guò)程中有近700個(gè)基因激活或關(guān)閉，但這些基因的生物學(xué)功能和參與熱射病的分子機(jī)制仍不清楚。

病理機(jī)制：①系統(tǒng)炎性反應(yīng)：系統(tǒng)炎性反應(yīng)是多種致病因素的共同病理過(guò)

程，易導(dǎo)致多器官功能損傷和死亡。熱射病病程中，很多因素都可引起系統(tǒng)炎性反應(yīng)。如前所述，運(yùn)動(dòng)和體內(nèi)產(chǎn)熱過(guò)多導(dǎo)致內(nèi)臟血流重新分布，使腸壁的通透性增加，腸道菌群移位至循環(huán)中并釋放炎性因子，這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)作熱性敗血癥（Heat sepsis）。目前研究表明，IL-1、TNF-α和IFN-γ是熱射病中主要的促炎性細(xì)胞因子，而熱損傷導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)呼吸功能失衡產(chǎn)生大量的活性氧分子也刺激炎性因子的釋放。IL-6是一種抗炎因子，對(duì)炎癥有抑制效應(yīng)并保護(hù)機(jī)體免受過(guò)度損傷；但I(xiàn)L-6也能導(dǎo)致發(fā)熱，且與熱射病及敗血癥的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。近期研究表明［12］，IL-6與熱射病時(shí)急性腎損傷和肌細(xì)胞損傷有密切關(guān)系，其血清含量升高提示發(fā)生急性腎功能損傷的可能性較大。在小鼠體內(nèi)剔除IL-6的編碼基因后可阻斷脂多糖引起的發(fā)熱反應(yīng)，表明IL-6在脂多糖所致發(fā)熱中發(fā)揮重要作用。②凝血功能障礙：熱射病并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）患者死亡率高達(dá)85％以上，患者體液的大量丟失是該病的主要發(fā)病機(jī)制。另外，高熱會(huì)激活機(jī)體的纖溶系統(tǒng)，當(dāng)機(jī)體的中心體溫恢復(fù)正常后纖溶系統(tǒng)會(huì)受到抑制，但是凝血系統(tǒng)依然保持激活狀態(tài)，因此，救治熱射病患者的關(guān)鍵就是糾正過(guò)度活躍的凝血系統(tǒng)，防止微血栓生成，緩解機(jī)體的DIC、改善組織缺血缺氧，阻止多器官的進(jìn)一步受損。肝素是一種強(qiáng)效的抗凝劑。張欣等發(fā)現(xiàn)，早期持續(xù)應(yīng)用小劑量肝素可有效地降低DIC發(fā)生，降低熱射病患者的死亡率。低分子肝素較普通肝素對(duì)血小板的抑制作用小，血管通透性低，安全高效，生物利用度高，半衰期較長(zhǎng)，具有較少的不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)有研究者發(fā)現(xiàn)，低分子肝素組總有效率為73.1％，與肝素的治療效果無(wú)明顯差異，并且未引起出血等并發(fā)癥，在治療DIC方面低分子肝素的安全性較高。

診斷：診斷以病史為中心，排除診斷為方法是診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。中暑常發(fā)生在高溫和濕度較大的環(huán)境中，是以體溫調(diào)節(jié)中樞障礙、汗腺功能衰竭和水電解質(zhì)丟失過(guò)多為特征的疾病。本組736例重癥中暑患者中以生產(chǎn)性中暑居多。夏季勞動(dòng)者在炎熱氣候和熱環(huán)境下從事繁重的體力勞動(dòng)，常常因環(huán)境的附加熱和機(jī)體劇烈的產(chǎn)熱而發(fā)生中暑。而生活性中暑以老年人居多，原因可能為老年人心功能儲(chǔ)備明顯減退，且往往合并一種或多種慢性疾病，尤其是心血管病的發(fā)病率高，汗腺功能有所減退，因此，對(duì)高熱的適應(yīng)能力勢(shì)必減低。有文獻(xiàn)報(bào)告，女性中暑比例總體上要高些，而本研究組男性患者比例明顯高于女性，與楊麗文等的報(bào)告一致，其原因可能有以下兩點(diǎn)：①本研究組構(gòu)成比中生產(chǎn)性中暑占絕大多數(shù)，可能與生產(chǎn)環(huán)境中男性占絕大多數(shù)有關(guān)。②該樣本數(shù)量有限，能否代表整個(gè)地區(qū)中暑人群分布尚需進(jìn)一步積累資料。

本研究中，按照高溫環(huán)境中暴露時(shí)間長(zhǎng)短為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組統(tǒng)計(jì)，結(jié)果表明，長(zhǎng)時(shí)間暴露組高溫、昏迷、休克、低鈉血癥、酶譜顯著升高、血肌酐升高、血小板下降發(fā)生率與短時(shí)間暴露組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究組714例長(zhǎng)時(shí)間暴露于高溫環(huán)境中的中暑患者，中暑后＞85％出現(xiàn)CPK峰值升高＞1 000μ/L，這些患者均無(wú)基礎(chǔ)心血管疾病，也沒(méi)有其他導(dǎo)致酶譜明顯增高的誘因，臨床應(yīng)屬于非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥，并已經(jīng)得到認(rèn)可。非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥是由于過(guò)度運(yùn)動(dòng)、肌肉缺血、藥物、電解質(zhì)和滲透壓的改變、代謝性疾病大量飲酒、遺傳性疾病、感染、急性中毒、高熱及低溫等非創(chuàng)傷性因素所致。其病變的嚴(yán)重程度不等，從肌酸磷酸激酶輕度升高而無(wú)癥狀到肌酸磷酸激酶顯著升高伴可能需要血液透析的急性腎衰竭。非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥發(fā)病率較低，臨床醫(yī)師對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，易造成誤診和漏診，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性腎衰竭。所以本病應(yīng)與腦血管病、腎衰竭相區(qū)別?；颊卟l(fā)癥發(fā)生情況見(jiàn)表1。

討論

治療：①體表降溫：如現(xiàn)場(chǎng)條件允許，應(yīng)立即將患者肢體置于冷水（4℃）中，每分鐘可使體溫下降0.2℃。該方法可有效降低病死率，被很多學(xué)者認(rèn)為是熱射病的治療“金標(biāo)準(zhǔn)”［13］。但缺點(diǎn)是冷水浴易引起患者反射性寒戰(zhàn)和血管收縮導(dǎo)致體溫反常升高，且無(wú)法監(jiān)測(cè)患者直腸溫度和生命體征。有報(bào)道用冷水將患者浸濕或向患者皮膚噴灑后置于通風(fēng)處，利用蒸發(fā)降溫。也有學(xué)者提倡將水溫升高至10～12℃，并在主要肌群表面貼敷冰袋，這樣可達(dá)到冰水浴70％的降溫效果，而幾乎不發(fā)生寒戰(zhàn)。還可用冰水浸濕的毛巾或冰袋放置于頸部、腋窩、腹股溝等淺表大血管走形區(qū)域以達(dá)到降溫目的。冰帽和控溫毯也是目前院內(nèi)降溫的常用措施。目前學(xué)術(shù)界對(duì)體外降溫時(shí)所用水溫的爭(zhēng)議比較大，研究結(jié)果也不一致。除了環(huán)境溫度和醫(yī)療條件等客觀原因外，個(gè)體生理狀態(tài)差異可能是導(dǎo)致矛盾結(jié)果的重要原因。未來(lái)還需要大樣本量的多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)明確有效的降溫程序和降溫條件。體內(nèi)降溫：采用冷鹽水（4℃）靜脈滴注、洗胃、灌腸也是迅速降低核心體溫的有效辦法。有研究表明，采用冰鹽水靜脈滴注可降低患者體溫，預(yù)防心臟驟停并為循環(huán)復(fù)蘇提供液體。但也有學(xué)者認(rèn)為，這會(huì)增加患者發(fā)生心律不齊、心肌梗死和電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，體內(nèi)降溫的作用局限，降溫效果相對(duì)遲緩，因而對(duì)細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)產(chǎn)生和釋放的抑制效果不明顯［8］。②補(bǔ)液治療：對(duì)于熱射病的補(bǔ)液治療，目前爭(zhēng)議較大的是晶體液的類(lèi)型及用量。歐洲復(fù)蘇委員會(huì)（European Resuscitation Council， ERC） 2010年指南建議應(yīng)使用大量的生理鹽水并以血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)輸液。但有學(xué)者認(rèn)為，該方案的有效性并未得到充分論證，不宜作為臨床治療指南。Casa等總結(jié)救治經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，對(duì)于意識(shí)喪失的熱射病患者應(yīng)首先盡快自靜脈輸入2～3 L復(fù)方乳酸鈉溶液，并可添加10～20mL 50％的葡萄糖注射液。隨后根據(jù)尿量和全身情況決定下一步補(bǔ)液方案。但在補(bǔ)液初期，不應(yīng)使用大量5％或10％葡萄糖注射液，因?yàn)檫@會(huì)降低血鈉水平。對(duì)于血糖水平的管理，也有不同的看法。在

大運(yùn)動(dòng)量的條件下，及時(shí)補(bǔ)充血糖是非常必要的。對(duì)于心臟驟停的患者，血糖升高往往提示預(yù)后不良。但也有學(xué)者認(rèn)為，在復(fù)蘇治療中給予適量的葡萄糖具有積極作用。③防治DIC：早期快速擴(kuò)容，入院后常規(guī)建立深靜脈通路，靜脈輸注生理鹽水或復(fù)方氯化鈉溶液，及時(shí)糾正失水，補(bǔ)充血容量，力爭(zhēng)在5 h內(nèi)輸注液體量3 000mL，使患者平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg，中心靜脈壓維持在8～12 mmHg，尿量≥0.5mL（kg·h），中心血氧飽和度≥70％，或者混合靜脈血氧飽和度≥65％。及時(shí)行動(dòng)脈血?dú)夥治?，若pH值＜7.2，給予5％碳酸氫鈉適當(dāng)糾酸。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血乳酸，使液體復(fù)蘇的第1個(gè)24 h血乳酸濃度恢復(fù)正常（≤2mmol/L）。在擴(kuò)充血容量和糾正酸中毒后休克仍未糾正者，則需用具有正性肌力作用的血管活性藥物多巴胺、多巴酚丁胺等升壓，保證臟器灌注。早期抗凝：在有效降溫及積極解除微循環(huán)障礙基礎(chǔ)上，對(duì)血小板進(jìn)行性減少、凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)、纖維蛋白原含量明顯下降者，給予低分子肝素鈣皮下注射，1次/12 h；根據(jù)血小板計(jì)數(shù)及纖維蛋白原含量逐步減量，一般用藥7 d左右。同時(shí)可補(bǔ)充新鮮血漿、血小板和凝血酶原復(fù)合物等。④防治低血鈉：中暑引起中樞性低血鈉發(fā)生率為8.27％，大多低血鈉起病后除中暑表現(xiàn)還多以乏力、嗜睡為主。少數(shù)腓腸肌痙攣。大部分被原發(fā)病癥狀所掩蓋。如血鈉低于125mmol/L常引起低鈉性腦病，不同于昏迷，如無(wú)刺激，患者一直處于睡眠狀態(tài)，一旦喚醒，可正確回答問(wèn)題。但刺激一旦消失，患者很快再度呈昏睡狀態(tài)。3組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=4.26，92％CI 2.40～3.37，P＜0.000 01），而病因與病情輕重間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑤防治肝功能損害：梁韶春（筆者）發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重中暑，可有黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高。所以除降溫外，還給予保肝藥物，如異甘草酸鎂注射液、還原性谷胱苷肽、維生素B、維生素C和輔酶A等，避免應(yīng)用肝毒性藥物。有肝功能衰竭者，給予谷氨酸鈉、痰熱清治療。⑥痰熱清：降溫速度的快慢是決定患者預(yù)后的主要因素，通常應(yīng)在1 h內(nèi)使直腸溫度降至37.8～38.9℃。因此，在搶救過(guò)程中應(yīng)分秒必爭(zhēng)，盡快降低中心體溫，降低基礎(chǔ)代謝。痰熱清注射液是在雙黃連和清開(kāi)靈的基礎(chǔ)上加入了黃芩、山羊角、熊膽粉、金銀花、連翹這幾味中藥。黃芩可清熱、瀉火、涼血、解毒，能迅速降低中心體溫，減少臟器熱損傷；熊膽粉、山羊角有鎮(zhèn)驚止痙、醒腦開(kāi)竅之功效，能減少抽搐的發(fā)生，減輕腦水腫，促進(jìn)患者意識(shí)的恢復(fù)。藥理研究結(jié)果顯示，痰熱清能夠抗病毒、抑菌、抗炎，降低繼發(fā)感染。能夠明顯改善感染等導(dǎo)致的急性肺損傷、肺泡炎性滲出和微血管損傷的低氧血癥等病理狀態(tài)，降低ARDS的發(fā)生率，另外還能夠調(diào)節(jié)免疫，降低TNF-α和IL-8，升高血清IL-4，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生和吸收，減輕炎性介質(zhì)所致的炎性反應(yīng)，減少M(fèi)ODS的發(fā)生。⑦痰熱清聯(lián)合高壓氧［14］：研究高壓氧及聯(lián)合痰熱清治療對(duì)中暑昏迷患者腦神經(jīng)康復(fù)的臨床療效。對(duì)照組采取常規(guī)治療及高壓氧治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用痰熱清治療。治療組治療后高切黏度、低切黏度、血小板聚集指數(shù)、血漿比黏度、纖維蛋白原較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且對(duì)照組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組治療后較治療前血流變指標(biāo)雖有改善但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組治療7 d、14 d后較對(duì)照組均有顯著性改善（P＜0.01），治療后7 d、14 d治療組清醒率較對(duì)照組有顯著性升高（分別P＜0.05、P＜0.01）。高壓氧及痰熱清聯(lián)合治療可以改善中暑昏迷患者血流變狀態(tài)及神經(jīng)功能缺損有助于該類(lèi)患者康復(fù)。

表1 重癥中暑嚴(yán)重并發(fā)癥情況（％）

本研究提出了“早期快速降溫、早期快速擴(kuò)容、早期抗凝、積極支持臟器功能等”集束化治療策略。本研究組重癥中暑患者M(jìn)ODS發(fā)生率高達(dá)44％，其中高溫環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間暴露組MODS發(fā)生率明顯高于短時(shí)間暴露組，表明高溫環(huán)境暴露時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的危害性越大。雖重癥中暑并發(fā)MODS病死率高，但本研究組重癥中暑患者均搶救成功，表明只要在“時(shí)間窗口期”及時(shí)采取“早期快速降溫、早期快速擴(kuò)容、早期抗凝、積極支持臟器功能等”集束化治療策略，可有效地預(yù)防多器官功能障礙的發(fā)生，降低死亡率，提高搶救成功率，縮短住ICU的時(shí)間，顯著改善預(yù)后。

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The new treatm ent concept and m eta analysis of heatstroke

Zhang Yumei1,Liang Shaochun1,Zhang Yifei1,Xu Xiulian2
DepartmentofHealth Care,the Fifth People'sHospitalofJi'nan City,2500221
DepartmentofSurgery,Qilu HospitalofShandong University,2500022

Objective：To investigate the diagnosis,new treatment concept and related meta analysis on heatstroke.Methods：We refer to 73 articles from both home and abroad,for second statistical analysis,in order to analysis of new theories and new developments in pathogenesis,diagnostic criteria and treatment.Results：Analysis of 5 conditions that can cause heatstroke,and compared 5 kinds of treatment methods.OR=2.44,95％CI（1.18,4.26）,P=0.61.Conclusion：The new treatment concept is taken medical history as the center and differential diagnosis as themethod in the diagnosis of this disease,and given comprehensive treatmenton patients.

Heatstroke；New concept；Metaanalysis

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.23.53