高鳳玲 王世禹 王柳130051吉林省長春市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科

潑尼松聯(lián)合漢方己甲素治療特發(fā)性肺纖維化的臨床研究

高鳳玲 王世禹 王柳
130051吉林省長春市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科

目的：探討潑尼松聯(lián)合漢方己甲素（TET）治療特發(fā)性肺纖維化（IPE）的臨床效果。方法：收治IPF患者50例，分為對照組25例，單用潑尼松；聯(lián)合組25例，在潑尼松基礎(chǔ)上加用TET口服。結(jié)果：聯(lián)合組治療后6個月VC％ pred、DLco％pred、PO2明顯改善，呼吸困難評分明顯下降，血清HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C含量明顯下降（P＜0.05）。結(jié)論：與單用潑尼松治療相比，潑尼松聯(lián)合TET可進一步改善IPF的治療效果。

特發(fā)性肺纖維化；漢方己甲素；肺功能

我科2014年1月-2015年6月對特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者采用潑尼松聯(lián)合TET治療，并同潑尼松單藥治療作為對照，探討潑尼松聯(lián)合TET在治療IPF中的作用。

表1 兩組患者呼吸困難改善評分情況（x±s）

資料與方法

2014年1月-2015年5月收治IPF患者50例，IPF診斷標準符合2011年美國胸科學(xué)會、歐洲呼吸學(xué)會、日本呼吸學(xué)會及拉丁美洲呼吸學(xué)會聯(lián)合發(fā)表的IPF診斷和處理的循證醫(yī)學(xué)指南（簡稱2011年指南）［1］。排除其他已知病因的間質(zhì)性肺疾?。ㄈ缂彝ズ吐殬I(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織病和藥物性肺病等）；排除合并COPD、支氣管哮喘、支氣管擴張、肺血管疾病等合并慢性呼吸系統(tǒng)疾病者；排除合并各種原因引起的急、慢性心功能不全；排除近期合并呼吸道感染的患者。50例患者中39例門診患者，11例住院患者，其中男32例，女18例，平均年齡（61.5±9.8）歲。診斷明確后隨機分為兩組，對照組25例，男14例，女11例；聯(lián)合組25例，男18例，女7例；兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

方法：對照組采用潑尼松單藥治療，劑量按1mg/（kg·d），治療2～3周，若能耐受按此劑量持續(xù)3個月，客觀證據(jù)表明有效者逐步減至0.25mg/（kg·d），繼續(xù)6個月，以后緩慢減至維持量，持續(xù)1年或更長時間。聯(lián)合組在潑尼松治療的基礎(chǔ)上加用TET口服，100mg/次，3次/d，口服6 d停用1 d，療程3個月。

療效觀察：聯(lián)合組與對照組分別于用藥前1 d、用藥后6個月測定VC％ pred、DLco％pred、PO2、呼吸困難評分及血清HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C含量測定。血清HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C采用放射免疫計數(shù)器，試劑盒由北方生物技術(shù)研究所提供，肺功能指標測定采用德國耶格肺功能檢查儀，血氧分壓（PaO2）采用ABBOTT血氣分析儀。

統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以（x±s）表示，計數(shù)資料用χ2檢驗，組內(nèi)比較用t檢驗，組間比較用單因素方差分析，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

兩組患者呼吸困難改善情況，見表1。

兩組患者VC％pred、DLco％pred、PO2改善情況，見表2。

兩組患者治療前后血清HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C含量變化，見表3。

討論

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種原因不明、病變局限于肺部的特殊類型慢性纖維化性間質(zhì)性肺炎，外科肺活檢病理表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）。關(guān)于其藥物治療研究一直是臨床研究熱點之一。由于IPF的病因和發(fā)病機制不明，因此有關(guān)IPF藥物治療研究一直處于進展緩慢狀態(tài)。2000年以前，一直認為慢性炎癥是IPF發(fā)生發(fā)展的主要病理生理過程，因此大部分研究注重于糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑上，但此階段研究所得到的結(jié)果并不確切，且糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的不良反應(yīng)較大。TET又稱粉防己堿是從中草藥粉防己的根塊中提取的雙芐異喹啉類生物堿，是漢方己的主要有效成分。據(jù)文獻報道，TET有抗纖維化作用［2-3］，已經(jīng)證實它不僅能抑制T型鈣通道，也能抑制L型鈣通道，可通過多個環(huán)節(jié)來阻斷鈣離子對肺纖維化的異常作用。大量的研究表明TET抗纖維化的機制可能是通過以下途徑實現(xiàn)的：①抑制膠原的形成；②鈣拮抗作用；③抑制膠原纖維的合成；④影響前膠原的分泌，促進膠原的降解；⑤抑制細胞因子的致纖維化作用；⑥抗脂質(zhì)過氧化損傷；⑦防止瘢痕的形成［4］。我們通過TET聯(lián)合潑尼松治療IPF發(fā)現(xiàn)患者呼吸困難評分較單用潑尼松改善更明顯，患者肺活量、肺彌散功能及氧分壓均較單用潑尼松明顯改善。

表2 兩組患者VC％pred、DLco％pred、PO2改善情況（x±s）

表3 兩組患者治療前后血清HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C含量變化（x±s，ng/m L）

肺纖維化的過程主要包括肺組織的炎性損傷、組織結(jié)構(gòu)破壞以及隨后伴有肺間質(zhì)細胞積聚的組織修復(fù)過程。在此過程中，肺炎性細胞（主要為單核巨噬細胞）、肺泡上皮細胞、肥大細胞、內(nèi)皮細胞和肺間質(zhì)細胞（如成纖維細胞、肌纖維母細胞）通過分泌細胞因子、炎性介質(zhì)等生物活性物質(zhì)，引發(fā)一系列的級聯(lián)炎性反應(yīng)，進而通過血清細胞外基質(zhì)（ECM）的直接參與逐漸形成肺纖維化。

國內(nèi)外學(xué)者早已把測定HA、P-CⅢ、C-Ⅳ、LN水平作為肝纖維化活動度的判斷指標之一。近年來，隨著對肺纖維化研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)血清ECM水平與肺纖維化關(guān)系密切。

肺纖維化以肺內(nèi)成纖維細胞增殖和細胞外基質(zhì)（ECM）在肺組織內(nèi)過多沉積、分布異常為其特征。肺內(nèi)的ECM主要由HA、P-CⅢ、C-Ⅳ、LN等成分組成，在肺纖維化時其產(chǎn)生和降解失去平衡，肺內(nèi)ECM的合成增加或降解減少，都可引起ECM積聚，進而導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化形成。

相關(guān)研究已經(jīng)證明肺纖維化患者的支氣管鏡肺泡灌洗液（BALF）及外周血中上述指標較正常對照組均升高，ECM水平測定可作為肺纖維化的輔助診斷指標，而對其在纖維化的病情判斷及治療轉(zhuǎn)歸中的作用研究較少。在臨床中，傳統(tǒng)的肺組織活檢和高分辨CT（HRCT）雖是判斷肺纖維化程度的金標準，但肺活檢有創(chuàng)傷性，且有研究表明肺組織活檢是誘發(fā)特發(fā)性肺纖維化急性加重的一個危險因素。另外，HRCT對儀器要求高，且費用較高，以上均限制了二者的應(yīng)用。臨床中缺乏能夠反映肺纖維化活動性和嚴重程度的指標，故找到判斷患者病情變化及治療轉(zhuǎn)歸的無創(chuàng)、簡便輔助檢查方式成為當(dāng)今臨床研究的熱點，也是本課題亟待解決的問題。同時通過本課題研究進一步驗證漢方己甲素治療肺纖維化的臨床療效，為肺纖維化的治療提供理論依據(jù)。本研究結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組較單用潑尼松組血清HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C含量明顯減少，說明TET 對IPF有一定的治療作用。

［1］Raghu G,Collard HR,Egan JJ,et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement：Idiopathic Pulmonary Fibrosis：Evidence-based Guidelines for Diagnosisand Management［J］. Am J Respair Crit Care Med,2011,183： 788-824.

［2］朱秋鴻,黃金祥,孟聰申,等.漢方己甲素聯(lián)對急性百草枯中毒致肺損傷的實驗治療研究［J］.中華勞動衛(wèi)生職業(yè)病雜志,2008,26 （10）：583-587.

［3］朱秋鴻,孟聰申,黃金祥,等.漢方己甲素聯(lián)合地塞米松對急性百草枯中毒致肺損傷的實驗治療研究［J］.中華勞動衛(wèi)生職業(yè)病雜志,2010,23（4）：243-245.

［4］ 曹治東,石崇榮.粉防己堿抗纖維化機理研究［J］.中國藥房,2002,13（12）：755-756.

The clinicalstudy of prednisone combined w ith TET in the treatmentof idiopathic pulmonary fibrosis

Gao Fengling,Wang Shiyu,Wang Liu
Respiratory Medicine,the CentralHospitalofChangchun City,Jilin Province 130051

Objective：To investigate the clinicaleffectof prednisone combined with TET in the treatmentof idiopathic pulmonary fibrosis.Methods：50 patientswith IPFwere selected.They were divided into the control group with 25 cases,and they were given prednisone alone.The united group with 25 cases,and theywere given TET oralon the basisof prednisone.Results：The VC％pred, DLco％pred,PO2 of the united group were improved significantly after treatment for 6 months；the dyspnea scores decreased significantly,the serum HA,LN,PC-Ⅲ,IV-C content were decreased significantly（P＜0.05）.Conclusion：Compare with the prednisone alone treatment,prednisone combinewith TET can further improve the therapeutic effectof IPF.

Idiopathic pulmonary fibrosis；TET；Pulmonary function

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.23.24