朱宏海223200江蘇省淮安市淮安醫(yī)院藥劑科

復(fù)方甲硝唑泡騰片的研制與體外藥效學(xué)研究

朱宏海
223200江蘇省淮安市淮安醫(yī)院藥劑科

目的：探討復(fù)方甲硝唑泡騰片的制備工藝以及藥效學(xué)。方法：通過正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)選復(fù)方甲硝唑泡騰片的制作處方，處方為甲硝唑、鹽酸土霉素、酸源、堿源以及其他輔料，采用無水乙醇制粒、低溫干燥、內(nèi)外聯(lián)合添加崩解劑后壓片。并對(duì)制作的甲硝唑泡騰片藥效進(jìn)行檢驗(yàn)。結(jié)果：復(fù)方甲硝唑泡騰片藥液的培養(yǎng)基均無渾濁現(xiàn)象，單純甲硝唑培養(yǎng)基存在不同程度的渾濁現(xiàn)象，鹽酸土霉素培養(yǎng)基同樣存在不同程度的渾濁現(xiàn)象。結(jié)論：按本法制備的復(fù)方甲硝唑泡騰片方法簡(jiǎn)便，且抑菌效果顯著。

復(fù)方甲硝唑泡騰片；鹽酸土霉素；藥效學(xué)研究

子宮內(nèi)膜炎、滴蟲性陰道炎、細(xì)菌性陰道炎是婦科常見的疾病，針對(duì)此類疾病多采用抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療。傳統(tǒng)的藥物治療分為2種方法，一種為全身性治療，但此種治療方式缺乏靶向性，容易造成全身性的藥物不良反應(yīng)。另一種方式為局部給藥治療，普通片劑、栓劑宮腔塞入治療，但此種治療方式也存在一定的弊端，因?yàn)樗幬锱c子宮或陰道內(nèi)膜接觸面積較小，因此無法達(dá)到良好的治療效果。甲硝唑泡騰片與以上藥物不同，因局部給藥面積較大，在該類疾病治療中能發(fā)揮良好的治療效果。本文將對(duì)復(fù)方甲硝唑泡騰片的研制工藝以及藥效學(xué)進(jìn)行研究和分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

材料：PH-S3B型PH計(jì)、THP壓片機(jī)、熱風(fēng)循環(huán)烘箱、標(biāo)準(zhǔn)篩、電子分析天平、高壓滅菌鍋、恒溫培養(yǎng)箱、超凈工作臺(tái)。

藥品與試劑：甲硝唑（批準(zhǔn)文號(hào)：略，生產(chǎn)單位：上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司）、鹽酸土霉素（批準(zhǔn)文號(hào)：略，生產(chǎn)單位：四川省長(zhǎng)征藥業(yè)股份有限公司）、酸源、碳酸氫鈉、乳糖、硬脂酸鎂等。牛肉膏、蛋白胨、磷酸氫二鉀、瓊脂、氯化鈉。

一般方法：①制備方式：根據(jù)藥典中甲硝唑和鹽酸土霉素普通片劑的含量來確定甲硝唑泡騰片中的甲硝唑、鹽酸土霉素含量。黏合劑可采用5％PV乙醇溶液、3％HPMC乙醇溶液和無水乙醇。由于泡騰片受潮后會(huì)影響藥物質(zhì)量和療效，根據(jù)黏合劑的含水量高低，應(yīng)選擇吸濕性不同的酸源作為泡騰片酸源。以微晶纖維素、乳糖作為稀釋劑。根據(jù)上述內(nèi)容來確定碳酸氫鈉、硬脂酸鎂以及十二烷基硫酸鈉的處方比例，在壓片實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上確定泡騰片的處方?；A(chǔ)處方確定后要進(jìn)一步明確泡騰崩解劑的添加方式以及藥物、輔料的制作方式，建立復(fù)方甲硝唑泡騰片的制備工藝，優(yōu)化基礎(chǔ)方，制備泡騰片。將酸源2、碳酸氫鈉、甲硝唑、鹽酸土霉素分別研磨，過24目篩，酸源2和碳酸氫鈉同時(shí)放置于70℃的烘箱中烘干。稱取2 g甲硝唑和2.5 g鹽酸土霉素與輔料混合，加入無水乙醇黏合劑，過18目篩，將過篩后的顆粒放置恒溫箱中，在60℃下烘干3 h。將烘干后的顆粒與6.16 g酸源2、9 g碳酸氫鈉干燥物混合，過18目篩，放入硬脂酸鎂，混勻后用壓片機(jī)壓片。②藥效學(xué)試驗(yàn)：選擇我院生物實(shí)驗(yàn)室提供的大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、沙門氏菌、無乳鏈球菌和魏氏梭菌。制作普通肉湯培養(yǎng)基、普通瓊脂培養(yǎng)基、肝塊肉湯培養(yǎng)基。將已制備好的甲硝唑泡騰片充分研磨，加入普通肉湯，制成濃度為甲硝唑0.4mg/mL、鹽酸土霉素0.5mg/mL的片劑藥液，而后配制甲硝唑0.4mg/mL和鹽酸土霉素0.5mg/mL的藥液，所有藥液均采用0.22μm微膜進(jìn)行過濾。將細(xì)菌接種到10 mL普通滅菌肉湯培養(yǎng)基中，在37℃下培養(yǎng)18～20 h，再與普通滅菌肉湯稀釋，濃度1：1 000，將其作為試驗(yàn)菌液。魏氏梭菌的抑菌試驗(yàn)采用肝塊肉湯培養(yǎng)基。將制備的藥液平均分成5份，

分別滴入制備好的菌液0.05mL，放置在37℃下培養(yǎng)18～20 h，若培養(yǎng)基渾濁則視為有細(xì)菌增長(zhǎng)。

結(jié)果

復(fù)方甲硝唑泡騰片藥液的培養(yǎng)基均無渾濁現(xiàn)象，單純甲硝唑培養(yǎng)基存在不同程度的渾濁現(xiàn)象，鹽酸土霉素培養(yǎng)基同樣存在不同程度的渾濁現(xiàn)象。

討論

復(fù)方甲硝唑泡騰片主要應(yīng)用于厭氧菌的治療，本品在制作過程中原料、黏合劑、酸源等物質(zhì)的選擇將直接影響到藥物的效果［1］。通常來說，在藥物制備中PVP無水乙醇、HPMC都是非常理想的黏合劑，但在本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，此2種黏合劑黏性過大，加之鹽酸土霉素原料非常容易受潮，因此在制備過程中僅采用乙醇作為黏合劑即可［2］。同樣在酸源的選擇中我們發(fā)現(xiàn)，酸源1吸濕性非常強(qiáng)，在濕度65％～75％的條件下吸水量非常高，因此難以長(zhǎng)時(shí)間貯存、運(yùn)輸，容易導(dǎo)致藥物變質(zhì)［3］。酸源2的酸性較比酸源1高，但其并無吸濕性，且潤(rùn)滑作用非常強(qiáng)，能夠避免藥物在壓片過程中出現(xiàn)黏沖、吸潮情況，非常利于藥物制備和貯存。

濕顆粒在干燥后的水分要控制在1％～3％，在制備過程中可用手將顆粒握緊，在松手時(shí)顆粒未結(jié)成團(tuán)，手上也并無細(xì)粉附著者視為合格。再者，干燥后顆粒硬度也應(yīng)適中，過硬則壓制出的片子會(huì)有麻點(diǎn)，過軟則可能頂裂，在生產(chǎn)中常以手掌輕捻能碎且有粗糙感為宜。在將濕顆粒進(jìn)行烘干時(shí)要逐漸將烘箱溫度升高，切不可驟然升高溫度，防止顆粒中輔料融化或糊化，導(dǎo)致藥物表面出現(xiàn)硬薄膜影響內(nèi)部水分蒸發(fā)，進(jìn)而使藥物出現(xiàn)外干內(nèi)濕的情況，影響片劑質(zhì)量。

泡騰片崩解劑是藥物制備的關(guān)鍵，崩解劑的添加方式分為內(nèi)加法、外加法、聯(lián)合添加3種方法。內(nèi)加法就是將崩解劑與藥物和輔料一起混合、壓片［4］。外加法是在藥物和輔料混合、干燥后添加崩解劑，而后混勻壓片。相比內(nèi)加法，外加法制備的藥物更容易崩解，藥物溶解更快，但內(nèi)加法藥物在溶解后顆粒要比外加法更細(xì)膩［5］。本文采用了上述2種方式聯(lián)合添加的制備方法，此種方式即能夠保證藥物良好的崩解，同時(shí)也能夠保證藥物的質(zhì)量［6］。

將本實(shí)驗(yàn)制備的復(fù)方甲硝唑泡騰片與單純甲硝唑、鹽酸土霉素進(jìn)行抑菌比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方甲硝唑泡騰片藥液的培養(yǎng)基均無渾濁現(xiàn)象，單純甲硝唑培養(yǎng)基存在不同程度的渾濁現(xiàn)象，鹽酸土霉素培養(yǎng)基同樣存在不同程度的渾濁現(xiàn)象。因此可以認(rèn)為，甲硝唑聯(lián)合鹽酸土霉素能夠擴(kuò)大抗菌譜，提升藥物功效。

總的來說，我院所制作的復(fù)方甲硝唑泡騰片制備工藝比較簡(jiǎn)單，能夠達(dá)到醫(yī)院制劑的標(biāo)準(zhǔn)，且制備的復(fù)方甲硝唑泡騰片抑菌效果顯著，能夠?qū)捬蹙纫幌盗兄虏【鸬矫黠@的抑制作用，具有良好的治療效果。

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表1 兩組患者治療效果比較［例（％）］

采用納洛酮與血塞通注射液聯(lián)合對(duì)腦梗死疾病實(shí)施治療，納洛酮可以在最短的時(shí)間內(nèi)對(duì)內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)對(duì)腦的繼發(fā)性損害作用進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，使腦灌注壓水平顯著提高，使腦血流量增加，2種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮明顯的協(xié)同作用，對(duì)腦血流量水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，使腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損癥狀表現(xiàn)得到顯著性改善［5］。

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The developmentof com poundmetronidazole effervesecent tabletsand extracorporealpharmacodynam ic study

Zhu Honghai
DepartmentofPharmacy,Huaian HospitalofHuaian City,Jiangsu Province 223200

Objective：To explore the preparation processand pharmacodynamicsofcompoundmetronidazole effervesecent tablets. Methods：We preferred making prescription of compoundmetronidazole effervesecent tablets by orthogonal experimentalmethod, the prescription included metronidazole,oxytetracycline hydrochloride,acid source,alkali source and other accessories,we used anhydrous ethanolgranulation,low temperature drying,and combined inside and outside for adding disintegrating agentand tablet compressing.We examined the efficacy of themetronidazole effervesecent tablets.Results：Therewas no turbidity in culturemedia for compound metronidazole effervesecent tablets soup,there was different degree turbidity in culture media for pure metronidazole,there was different degree turbidity in culturemedia for oxytetracycline hydrochloride.Conclusion：Themethod for developmentofcompoundmetronidazoleeffervesecent tabletswas simple,and theantibacterialeffectwassignificant.

Compoundmetronidazoleeffervesecent tablets；Oxytetracyclinehydrochloride；Pharmacodynamic study

10.3969/j.issn.100614x.2015.23.5