崔芳 陸蘇 綜述 劉紅 審校

·綜 述·

男性乳腺癌藥物治療研究進展

崔芳 陸蘇 綜述 劉紅 審校

男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是一種少見的惡性疾病，有關治療及預后的大型臨床研究較少,目前對其多依據(jù)女性乳腺癌(female breast cancer，F(xiàn)BC)治療。盡管男性乳腺癌與女性乳腺癌有較多相似之處，但二者仍存在較大差異，主要表現(xiàn)在對激素的依賴性及對激素治療的敏感性不同。男性乳腺癌內分泌治療的用藥選擇及用藥時機仍存在較多爭議，對常規(guī)內分泌藥物耐藥的男性乳腺癌患者的其他安全有效的治療措施有待進一步研究。本文將就近年來男性乳腺癌藥物治療方面的研究進展進行綜述，為臨床治療提供參考。

乳腺腫瘤 男性 雌激素受體 人類表皮生長因子受體-2 他莫昔芬 芳香化酶抑制劑

男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是一種少見疾病，在所有乳腺癌中發(fā)生率約1%［1］。自2000年以來，MBC發(fā)生率及死亡率均有所下降，但下降程度仍大幅低于女性乳腺癌（female breast cancer，F(xiàn)BC）［2］。MBC患者年齡為60～70歲，比FBC延遲5～10年［3］。多數(shù)MBC患者同時還患有其他慢性疾病，Kwong等［4］回顧性研究中，62.8%患者同時合并高血壓，25.6%合并糖尿病，4.7%合并心臟疾病。因此，毒副作用較小的非細胞毒性藥物在MBC的治療中處于重要地位。但MBC的研究多為小型回顧性研究，缺乏大型前瞻性研究，其治療目前多參考FBC的治療手段，缺乏規(guī)范的治療指南。盡管男性與絕經(jīng)后女性體內激素環(huán)境相似，但仍有本質區(qū)別，完全沿襲FBC的治療方案來治療MBC仍存在較大爭議。本文對近年來MBC的內分泌及靶向藥物治療進行綜述，為臨床治療提供參考。

1 男性乳腺癌主要內分泌治療藥物

MBC較FBC有更高的ER（estrogen receptor，ER）、PR（progesterone receptor，PR）表達率，Masci等［5］回顧性研究中96.7%MBC患者ER表達陽性、92.3% PR表達陽性，為內分泌藥物在MBC治療提供了理論依據(jù)。本文對內分泌藥物在MBC中的使用歷程及使用條件歸納如下（圖1）。

1.1 糖皮質激素

糖皮質激素治療MBC起始于19世紀七八十年代。有報道，單獨使用類固醇激素治療MBC的客觀有效率約為43%，中位生存期約為47個月［6］。

1.2 雌孕激素

盡管低劑量的雌激素會刺激乳腺癌細胞增殖，但大量的雌激素則有抑制乳腺癌細胞的增殖作用。19世紀七八十年代，相關文獻報道使用乙烯雌酚治療復發(fā)及進展期的MBC，55例中有21例取得療效，總體有效率達38%［7］。

大劑量的醋酸甲羥孕酮可抵消雌激素促進腫瘤細胞的生長效應，對敏感細胞具有直接的細胞毒性作用，還可通過增強E2-脫氧酶的活性來降低細胞內雌激素水平以及誘導肝5a-還原酶阻止雄激素轉變?yōu)榇萍に兀送膺€可通過對腦垂體的負反饋作用，抑制黃體生成素（LH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）及其他生長因子的產(chǎn)生。19世紀八十年代文獻報道MBC患者使用甲羥孕酮，轉移病灶控制良好，且延長中位無病生存期［8］。

1.3 他莫西芬

他莫西芬由19世紀八十年代開始用于乳腺癌的內分泌治療，作為一線治療藥物的地位一直持續(xù)至今。他莫西芬與ER競爭結合，形成不易解離的藥物受體復合物，阻止雌激素促進腫瘤細胞的生長，同時還能上調轉化生長因子β，特異性地抑制蛋白激酶C，這些均對腫瘤細胞有抑制作用。并多用于治療絕經(jīng)前后ER、PR陽性表達的FBC患者，2014年NCCN指南中他莫西芬也被推薦為ER、PR陽性表達的MBC患者一線內分泌治療藥物。國內外的研究均提示他莫西芬能明顯降低MBC的復發(fā)風險，提高總生存率［9-10］。還有研究顯示雄激素受體（androgen receptor，AR）陰性患者較陽性患者對他莫西芬治療更敏感［11］。

1.4 第三代芳香化酶抑制劑（third generation aroma?tase inhibitors）

第三代芳香化酶抑制劑通過抑制芳香化酶活性阻止體內雄激素轉化為雌激素，從而降低體內雌激素水平。在絕經(jīng)后ER、PR陽性表達的FBC患者中第三代芳香化酶抑制劑較他莫西芬更具優(yōu)勢［12］。然而第三代芳香化酶抑制劑在提高FBC患者無病生存期和總生存率方面的顯著優(yōu)勢并未在MBC患者中得到充分體現(xiàn)［13］。分析原因，也許因為男性體內80%雌激素是通過芳香化酶轉化雄激素而來，20%由睪丸直接分泌，第三代芳香化酶抑制劑通過抑制芳香化酶活性降低雌激素水平的同時會反饋性地升高體內卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和睪酮水平［14］，進而削弱第三代芳香化酶抑制劑降低MBC體內雌激素水平的效果。若采用促性腺激素釋放激素抑制劑（gonadotropin-releasing hormone inhibitors，GnRH）來抑制男性體內雌激素降低后的反饋系統(tǒng)，在理論上能夠降低男性體內雌激素水平提高第三代芳香化酶抑制劑治療MBC的療效，而在Zagouri等［15］最近報道，雖然第三代芳香化酶抑制劑聯(lián)合GnRH可提高臨床反應率，但在延長無進展生存期（progres?sion-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）方面卻無優(yōu)勢。

圖1 治療男性乳腺癌主要內分泌藥物及注意事項Figure 1 Precautions of major endocrine therapy for male breast cancer

1.5 氟維司群

氟維司群是一種人工合成雌激素受體拮抗劑，能下調ER活性，競爭性結合ER，導致ER變形及減少雌激素與ER結合。其療效在絕經(jīng)后轉移性FBC患者中已被證實［16］。最近有報道，氟維司群作為一線、二線或三線治療藥物，74.9%患者獲益［17］?？傮w來說，氟維司群在MBC患者中的應用尚需更多的研究，或許可作為他莫西芬或第三代芳香化酶抑制劑藥物耐藥時的二線甚至三四線治療藥物。

糖皮質激素、雌孕激素均不良反應較大，因此限制了其應用。研究比較他莫西芬與第三代芳香化酶抑制劑在治療MBC中的療效，第三代芳香化酶抑制劑組患者的死亡風險比他莫西芬組增加1.5倍（HR為1.55，95%CI為1.13～2.13，P=0.007），且他莫西芬組的總生存率也顯著優(yōu)于第三代芳香化酶抑制劑組［18］?？傊鞣胰允荕BC的一線治療藥物，其他藥物或可成為控制MBC的二線甚至三四線治療（表1）。

2 作用于雄激素受體的治療

有報道MBC的AR陽性表達為34%～95%［19］。在一項Ⅱ期臨床試驗中，比卡魯胺能使ER表達陰性、AR表達陽性晚期女性乳腺癌患者的中位PFS達到12周［20］。根據(jù)抗雄激素受體藥物能使晚期女性乳腺癌患者獲益，推測對于ER、HER-2均陰性表達失去靶向治療機會的MBC患者，若AR表達陽性，抗雄激素受體治療或可成為控制MBC疾病進展的一種藥物。

3 作用于人類表皮生長因子受體-2的治療

單克隆抗體曲妥株單抗靶向作用于人類表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）-2，具有抑制HER-2高表達的乳腺癌細胞增殖作用。25%～30%FBC患者的HER-2表達陽性，國內外指南以及大型臨床研究結果均推薦HER-2陽性表達的FBC患者使用1年曲妥株單抗輔助治療［21］。約15%MBC患者HER-2表達陽性，HER-2陽性表達的MBC患者使用曲妥株單抗的研究多為個案報道，對于部分晚期MBC患者使用曲妥株單抗能夠緩解癥狀，延長生存期［22］。目前為止，盡管無相關指南明確規(guī)定曲妥株單抗為HER-2陽性表達的MBC患者治療用藥，但其或許可成為控制HER-2陽性表達的MBC患者的有效藥物之一。

表1 主要內分泌藥物對男性乳腺癌預后生存的影響Table 1 Effects of major endocrine therapy on the prognosis of male breast cancer

4 展望

MBC的某些特性與絕經(jīng)后FBC較相似，但兩者仍存在著本質區(qū)別。1）MBC患者發(fā)病年齡普遍較FBC高10歲左右；2）MBC患者ER、PR陽性率較FBC高，AR陽性率卻較FBC低；3）MBC患者較FBC患者體內雌激素水平低、雄激素水平高。MBC患者治療多參考FBC治療方法，但生存率的提高幅度卻不及FBC，因此參照FBC治療方法來治療MBC不是長久之計。

MBC存在特殊的基因變化，有研究報道MBC患者具有BRCA2突變［23］，而BRCA突變的缺陷細胞中由于同源重組修復障礙，使得其他DNA修復路徑如PARP修復顯得更為重要，在BRCA2突變的MBC患者中使用PARP抑制劑可與突變的BRCA2產(chǎn)生協(xié)同作用，控制腫瘤細胞，這對BRCA2突變的MBC患者來說或許是一個可行的治療選擇?；蚩截悢?shù)目的改變在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，并提供了潛在的影響預后的生物學標記及治療的靶點。既往研究已清楚地闡明了MBC與FBC基因拷貝數(shù)目變化的差異［24］，男性乳腺癌的PIK3CA和DNA修復成纖維細胞生長因子通路基因突變率較高，將發(fā)生變化的基因作為靶點是未來探究并攻克MBC的又一方向。綜上所述，關于MBC特殊治療方法仍須進一步的研究。

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（2015-08-31收稿）

（2015-10-10修回）

Progress in the pharmacotherapy of male breast cancer

Fang CUI,Su LU,Hong LIU

The Second Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Ministry of Education,Tianjin 300060,China.

Male breast cancer(MBC)is an uncommon malignant disease,with few large-scale clinical studies on its treatment and prognosis.To date,MBC management is based on the guidelines for female breast cancer(FBC).Although MBC and FBC share many similarities,a few differences still exist between them,specifically in their hormonal dependence and sensitivity to endocrine therapy.Therefore,the drug selection and medication time remain controversial in the endocrine therapy of MBC.Furthermore,other safe and effective measures for MBC patients who are resistant to traditional endocrine therapy deserve further study.This review summarizes recent major advances in MBC drug treatments,which intends to provide a reference for clinical treatment.

breast neoplasm,male,estrogen receptor,human epidermal growth factor receptor 2,tamoxifen,aromatase inhibitors

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.21.954

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院乳腺二科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室（天津市300060）

劉紅 lh713@163.com

崔芳 專業(yè)方向為乳腺癌個體化治療。

E-mail：ashley0517@126.com