欒晉偉

山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤科，山西太原 030001

化療聯(lián)合DC-CIK細(xì)胞免疫治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效分析

欒晉偉

山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤科，山西太原 030001

目的 分析化療聯(lián)合DC-CIK（樹突細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷）免疫在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的應(yīng)用價(jià)值。方法 選取2012年1月—2014年1月于該院接受治療的120例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組 （n= 60）與觀察組（n=60），對(duì)照組給予單純化療（TA）方案，觀察組則給予化療聯(lián)合DC-CIK方案治療，對(duì)比觀察兩組患者的治療效果，記錄化療不良反應(yīng)發(fā)生率，觀察患者的生活質(zhì)量及免疫功能改善情況。 結(jié)果 觀察組完全緩解9例，部分緩解36例，穩(wěn)定9例，總有效率為75.0%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的40.0%，組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；觀察組脫發(fā)34例，占56.7%，低于對(duì)照組的75.0%（P＜0.05）；治療1周后，觀察組CD3＋為（60.1±12.3），CD3＋/CD4＋為（41.6±9.6），CD3＋/CD8＋為（26.3±7.6），CD4＋/CD8＋為（1.5±0.1），均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。 結(jié)論 在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床治療中，采用TA化療聯(lián)合DC-CIK細(xì)胞免疫治療方案，可明顯提高患者的治療效果，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，值得推廣。

細(xì)胞免疫；化療；轉(zhuǎn)移性乳腺癌；不良作用

臨床上對(duì)乳腺癌患者的治療方式較多，包括常規(guī)手術(shù)治療、放療、化療、內(nèi)分泌治療及生物治療等綜合治療方式[1]。但相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料顯示，超過30%的乳腺癌患者在術(shù)后5年內(nèi)可能出現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)[2]。一般晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療主要采取以化療為中心的綜合方案。目前含蒽環(huán)類藥物的化療方案為臨床上公認(rèn)療效顯著的一線化療方案[3]。近年來，大量文獻(xiàn)報(bào)道提示，TA（多西他賽＋表阿霉素）方案已成為當(dāng)前乳腺癌患者治療的首選方案[4]。而 DC-CIK則為近年來興起的過繼性生物治療方案，主要通過采集患者自身外周血核細(xì)胞中CIK與DC細(xì)胞，通過體外活化、增殖后得出新細(xì)胞，并回輸至患者體內(nèi)的治療方案，具備較強(qiáng)的腫瘤殺傷作用[5]。當(dāng)前臨床已有大量報(bào)道對(duì)DC-CIK方案在乳腺癌患者的治療中展開了研究，但對(duì)化療聯(lián)合細(xì)胞免疫綜合療法的報(bào)道尚少[6]?；诖耍瑸榉治龌熉?lián)合DC-CIK細(xì)胞免疫療法在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的治療效果，該院將2012年1月—2014年1月收治的120例患者進(jìn)行了對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取于該院接受治療的120例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者作為研究對(duì)象。納入前所有患者均已接受手術(shù)治療與術(shù)后輔助化療，均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組與觀察組，均為60例。對(duì)照組絕經(jīng)前22例，絕經(jīng)后38例；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌36例，單純癌9例，浸潤(rùn)性小葉癌 9例，髓樣癌6例；其中ER （雌激素受體）陽性36例，PR陽性33例，HER2（原癌基因人類表皮因子受體2）陽性42例。觀察組絕經(jīng)前18例，絕經(jīng)后42例；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌34例，浸潤(rùn)性小葉癌6例，單純癌14例，髓樣癌6例；其中ER（雌激素受體）陽性 34例，PR陽性34例，HER2（原癌基因人類表皮因子受體2）陽性41例。兩組患者在性別、癌癥分型等一般資料上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）均經(jīng)細(xì)胞及組織學(xué)檢查確診為晚期乳腺癌；（2）年齡32～70歲；（3）卡氏功能評(píng)分＞60分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（4）排除顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重心臟功能不全，嚴(yán)重精神疾病及并發(fā)惡性腫瘤患者。

1.3 方法

對(duì)照組給予單純化療（TA）方案，d1，靜脈滴注50 g/m2表阿霉素，d2，將75 mg/m2多西他賽注射液溶于250 mL生理鹽水，靜滴 3 h，d1～d3，于靜滴多西他賽前 6 h、12 h口服地塞米松，20 mg/次，1次/d?；熎陂g，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的脈搏、呼吸、血壓等指標(biāo)，對(duì)嘔吐反應(yīng)劇烈者給予止吐操作。以21 d為1個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用DC-CIK細(xì)胞免疫治療。制備DC細(xì)胞，采集患者外周血核細(xì)胞，取血漿80 mL，分離單個(gè)核細(xì)胞，離心洗滌，重懸，調(diào)整細(xì)胞濃度，將其置于培養(yǎng)箱內(nèi)孵育，完畢后靜脈回輸，累計(jì)4次。制備CIK細(xì)胞，重懸單個(gè)核細(xì)胞，置于培養(yǎng)液內(nèi)，放于二氧化碳培養(yǎng)箱內(nèi)孵育，加入單抗與白細(xì)胞介素培養(yǎng)，完畢后，收集CIK細(xì)胞，離心，洗滌，重懸，靜脈回輸。做好細(xì)胞質(zhì)量控制與活性分析，且在靜脈回輸前后測(cè)定患者的免疫功能。于化療前2 d，采集患者外周血液?jiǎn)蝹€(gè)核細(xì)胞，d3實(shí)施DC-CIK回輸，將DC細(xì)胞與CIK細(xì)胞溶于分子量為0.9%的生理鹽水中，制備為100 mL懸液，靜脈滴注。時(shí)間控制在1 h，采取交替輸注的方式，累及輸注8次。對(duì)出現(xiàn)耐受性、疾病進(jìn)展患者于治療6個(gè)周期后停藥。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者治療效果。完全緩解：病灶完全消失，持續(xù)時(shí)間＞4周；部分緩解：基線病灶縮小＞30%，維持4周；穩(wěn)定：基線病灶縮小＜30%，增大≥20%；進(jìn)展：基線病灶直徑增大＞20%，或有新病灶出現(xiàn)?？傆行?完全緩解＋部分緩解。

1.5 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，觀察治療前及治療1周后患者細(xì)胞免疫表型的變化情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，用（）表示，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，用%表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫表型變化情況對(duì)比（）

表3 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫表型變化情況對(duì)比（）

注：與對(duì)照組對(duì)比，*P＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組時(shí)間治療前治療1周治療前治療1周CD3+ 48.4±10.0 47.4±12.8 47.4±9.9（60.1±12.3）*CD3+/CD4+ 30.7±9.3 28.0±10.5 29.4±9.1（41.6±9.6）*CD3+/CD8+ 29.3±8.1 28.4±11.3 30.7±9.6（26.3±7.6）*CD4+/CD8+ 1.0±0.2 0.9±0.2 1.0±0.2（1.5±0.1）*NK細(xì)胞 NKT細(xì)胞17.5±3.3 15.3±6.0 16.4±3.4（27.3±6.3）*5.6±0.9 5.9±1.2 6.6±1.0 14.6±1.4

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果對(duì)比

觀察組完全緩解9例，部分緩解36例，穩(wěn)定9例，總有效率為75.0%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的40.0%，組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果對(duì)比[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

觀察組脫發(fā)34例，占56.7%，低于對(duì)照組的75.0%（P＜0.05），其白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐及肝功能受損例數(shù)稍低于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[n（%）]

2.3 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫表型變化情況對(duì)比

治療前，兩組患者細(xì)胞免疫表型變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1周后，觀察組CD3+為（60.1±12.3），CD3+/CD4+為（41.6±9.6），CD3+/CD8+為（26.3±7.6），CD4+/CD8+為（1.5±0.1），均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

3 討論

乳腺癌是臨床常見危害女性健康的惡性腫瘤之一[7]，據(jù)統(tǒng)計(jì)資料顯示，近年來乳腺癌的發(fā)病率呈明顯逐年上升的趨勢(shì)[8]。且有文獻(xiàn)提示，乳腺癌有其易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移的特征，超過 10%的乳腺癌患者臨床確診時(shí)均已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[9]。對(duì)乳腺癌患者的治療一般采取手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療、放療等規(guī)范化的綜合治療方式，以延長(zhǎng)患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量[10]。但同時(shí)也有部分研究提示，采取常規(guī)治療方式可能提升轉(zhuǎn)移乳腺癌的發(fā)病率，對(duì)患者的生命安全產(chǎn)生一定的威脅[11]。

采取化療方案雖有其不同程度的療效，但長(zhǎng)期接受化療的乳腺癌患者可能出現(xiàn)耐藥性，產(chǎn)生不良反應(yīng)，導(dǎo)致療效有限。因此，為提高轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床治療有效性，一般提倡采取綜合治療方案。DC是人體功能較強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞之一，有研究報(bào)道顯示，成熟的DC細(xì)胞可提呈腫瘤抗原，激發(fā)宿主免疫反應(yīng)，起到抑制腫瘤細(xì)胞逃逸免疫的作用。CIK則是人體主要效應(yīng)細(xì)胞異質(zhì)細(xì)胞群，有其增殖速度快，殺瘤活性強(qiáng)等特征[12]。DC與CIK共同構(gòu)成腫瘤免疫治療的兩個(gè)部分，兩者聯(lián)合可構(gòu)成高效免疫系統(tǒng)，通過識(shí)別抗原，進(jìn)而激活人體免疫系統(tǒng)，釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)，分泌腫瘤殺傷因子，殺滅腫瘤細(xì)胞。有文獻(xiàn)研究顯示，將兩者共同培養(yǎng)，可促使DC細(xì)胞的成熟，促進(jìn)抗原提呈分子的表達(dá)，強(qiáng)化患者抗腫瘤的免疫應(yīng)答。同時(shí)可促進(jìn)DC介導(dǎo)組織發(fā)揮限制細(xì)胞毒的作用，提升腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。該組研究中觀察組患者采用化療聯(lián)合DC-CIK治療方案，患者整體治療有效率為75.0%，明顯高于采用單純化療的對(duì)照組，與近期研究報(bào)道內(nèi)容一致，提示聯(lián)合治療的觀察組患者治療效果優(yōu)于對(duì)照組，顯示TA化療方案結(jié)合DC-CIK細(xì)胞免疫治療可強(qiáng)化化療效果。此外，觀察組不良反應(yīng)整體發(fā)生率與發(fā)生程度均明顯低于對(duì)照組，且細(xì)胞免疫表型評(píng)估明顯高于對(duì)照組，同時(shí)提示，采用聯(lián)合治療療效顯著，且不良反應(yīng)較低。

綜上所述，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床治療中，采用TA化療聯(lián)合DC-CIK細(xì)胞免疫治療方案可明顯提高患者的治療效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，可明顯提升患者機(jī)體的免疫功能，有較高的應(yīng)用價(jià)值。

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A

1674-0742（2015）01（a）－0035-02

2014-11-17)

欒晉偉（1980-），男，河北井陘人，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：腫瘤生物。