屈濤 周愛萍 張弘綱 遲·依荷巴麗 崔成旭

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

雷替曲塞是一種直接抑制胸苷酸合成酶（thymidylatesynthase,TS）的新型抗腫瘤藥物，雖與氟尿嘧啶同樣作用于TS，但雷替曲塞無交叉耐藥，且具有更好的治療效果和較小的的毒副作用的特點[1]。目前晚期結(jié)直腸癌的一線、二線化療方案主要為含氟尿嘧啶的聯(lián)合方案（包括FOLFOX和FOLFIRI等）[2]，經(jīng)化療后的患者由于對氟尿嘧啶耐藥，所以患者二線化療后治療不宜再使用氟尿嘧啶。大型臨床研究的相關(guān)結(jié)果顯示，采用雷替曲塞與氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣治療的晚期結(jié)直腸癌患者，在生存時間延長方面差異無統(tǒng)計學意義[3-4]。同時，與氟尿嘧啶相比，雷替曲塞不需要使用深靜脈置管的方式給藥，也不需要長時間泵控，且毒副作用更低，使用也更加方便。本研究對于以氟尿嘧啶為基礎方案化療后失敗的二線后（含三線、四線、五線）治療，選擇以雷替曲塞為基礎的方案進行化療，以研究其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年4月至2014年3月在我院接受以雷替曲塞為基礎的二線后化療方案的晚期結(jié)直腸癌患者。納入標準為：①經(jīng)組織學證實為晚期結(jié)直腸癌的患者，其轉(zhuǎn)移灶不能手術(shù)切除；②以氟尿嘧啶為基礎方案化療后失敗，并采用以雷替曲塞為基礎治療方案的患者；③美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評分為0～2分，預計生存時間超過3個月；④有CT或者MRI可測量的病灶；⑤治療前1周行血象、肝腎功能、心電圖等檢查，無化療禁忌證；⑥治療前4周，具有完整的CT或MRI、骨ECT檢查的相關(guān)資料的患者。排除標準為：①同時患有其他腫瘤；②有活動性的感染或者其他嚴重疾病的不適合化療者；③受孕期婦女。經(jīng)納入和排除標準的入組患者共31例，年齡為44～65歲，中位年齡為57歲，具體情況見表1。

1.2 治療方法

本研究入組的31例患者均使用以雷替曲塞為基礎的方案進行化療。①雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案：雷替曲塞，3 mg/m2，靜脈滴注15 min，d1；奧沙利鉑，100 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1；每3周重復1次，直至病情進展。②雷替曲塞聯(lián)合伊立替康方案：伊立替康，350 mg/m2，靜脈滴注30 min，d1；雷替曲塞，3 mg/m2，靜脈滴注 15 min，d1；每3周重復1次，直至病情進展。③雷替曲塞單藥方案：雷替曲塞，3 mg/m2，靜脈滴注15 min，d1；每3周重復1次，直至病情進展。

患者每2個周期進行療效評價，直至病情進展或不可耐受。全部病例均進行隨訪，并詳細記錄隨訪結(jié)果。

1.3 觀察指標

1.3..11療效判定 療效標準參考RESIST實體瘤客觀療效評價標準。完全緩解：所有靶病灶消失；部分緩解：同基線水平相比，靶病灶腫瘤的最大徑之和縮小30%以上；疾病進展：靶病灶的最大徑之和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定：靶病灶縮小未達PR或增加未至PD。ORR=CR+PR，CBR=CR+PR+SD。PFS為自治療開始到首次出現(xiàn)疾病進展或死亡的時間。

表1 患者的一般資料

1.3..22不良反應 依據(jù)美國國立癌癥研究所通用毒性判定標準（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）3.0版對兩組患者的不良反應進行觀察和分級。

1.4 隨訪

隨訪方式以門診隨訪為主，隨訪日期截至2014年8月，無失訪病例，隨訪率為100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料采用均數(shù)、中位數(shù)進行統(tǒng)計描述；計數(shù)資料采用例數(shù)及百分比進行描述；采用Kaplan-Meier法進行生存分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

31例患者共計完成治療周期數(shù)為99次，每位患者平均為3次。所有患者皆可評價療效，其中發(fā)生CR者0例、發(fā)生PR者1例（3.23%），發(fā)生SD者17例（54.84%），發(fā)生PD者13例（41.94%）。ORR為3.23%，CBR為58.06%。

2.2 生存時間

截止到2014年8月，共9例患者死亡。mPFS為1.53個月（95%CI：0.921～2.139），總生存時間為1.27～7.70個月。用Kaplan-Meier法描述PFS的生存曲線（圖1）。

2.3 不良反應

31例患者在治療過程中皆出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應。最常見的不良反應為惡心（100%）、嘔吐（100%）、白細胞減少（77.42%）和中性粒細胞減少（74.19%）；無3～4度嚴重不良反應發(fā)生（表2）。

以雷替曲塞為基礎的方案進行二線后治療晚期結(jié)直腸癌時，無患者因不可耐受拒絕或停止治療，無藥物相關(guān)性死亡發(fā)生。

3 討論

目前結(jié)直腸癌發(fā)病率在我國惡性腫瘤發(fā)病中排第3位，死亡率排第5位，結(jié)直腸癌每年發(fā)病數(shù)占全部惡性腫瘤發(fā)病數(shù)的10%，死亡數(shù)占全部惡性腫瘤死亡數(shù)的8%[5-6]。目前晚期結(jié)直腸癌的一線治療方案是以氟尿嘧啶為主的聯(lián)合化療方案，標準治療方案為FOLFOX和FOLFIRI方案，可互為一線和二線療法[7-8]，然而三線及三線以后治療，目前尚未有標準的治療方案。

注射用雷替曲塞是一種新型的抗腫瘤藥物，由英國阿斯利康公司于1996年將其以商品名Tomudex上市，主要應用于不耐受或不適用于氟尿嘧啶治療的晚期結(jié)直腸癌、胃癌患者的治療[9]。與氟尿嘧啶相比，雷替曲塞是直接的、特異性的TS抑制劑，其在體內(nèi)經(jīng)還原葉酸載體攝入細胞，并被葉酸聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化為聚谷氨酸鹽的形式貯存于細胞中，聚谷氨酸鹽可通過增強TS的抑制作用延長抑制時間，從而提高抗腫瘤活性[10]。因此，雷替曲塞作為在氟尿嘧啶為主的一二線治療失敗的情況下，可考慮為將其作為替代性藥物。

本研究中，經(jīng)三線和四線治療的患者占總體入組患者的90.32%，五線治療的患者僅占9.68%。共完成治療周期數(shù)99次，平均為3次。所有患者皆可評價療效，其中ORR為3.23%，CBR為58.06%。mPFS為 1.53個月（95%CI：0.921～2.139）。最常見的不良反應為惡心嘔吐（100%）、白細胞減少（77.42%）和中性粒細胞減少（74.19%），且無3～4度嚴重不良反應發(fā)生。

本次臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于晚期結(jié)直腸癌的二線后治療予以雷替曲塞為基礎的治療方案，CBR可達58.06%，且不良發(fā)應小，耐受性好，可以作為一種臨床治療手段。由于本次臨床觀察病例數(shù)有限，且無對照試驗，觀察時間短，涉及的藥物相對較多，所以需要大量的樣本以做進一步的系統(tǒng)研究。

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