李惠平邵彬 王晶 宋國(guó)紅 邸立軍 梁旭 嚴(yán)穎 王麗娜 劉笑然

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142

乳腺癌與性激素相關(guān)，體內(nèi)雌/孕激素水平增高會(huì)刺激乳腺癌的發(fā)生和進(jìn)展。針對(duì)雌激素受體（estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受體（progesterone receptor，PR）的內(nèi)分泌治療可使激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的病死率降低25%～30%[1-4]。然而，腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療的耐藥問題（原發(fā)性耐藥與繼發(fā)性耐藥）是其面臨的重要問題之一。抑制與ER通路間異常交聯(lián)的相關(guān)靶點(diǎn)，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)耐藥問題，是目前解決內(nèi)分泌治療耐藥問題的主要途徑之一。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑依維莫司可阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，以逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療性耐藥。多項(xiàng)臨床前研究[3，5-7]表明，依維莫司可恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性，且聯(lián)合內(nèi)分泌治療時(shí)的作用更明顯。2012年，大型、多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)——口服依維莫司治療乳腺癌試驗(yàn)-2[8-9]為內(nèi)分泌治療聯(lián)合依維莫司治療非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在臨床實(shí)踐中，許多患者即便經(jīng)多線化療和內(nèi)分泌治療后，其一般狀態(tài)仍較好，同時(shí)希望繼續(xù)獲得治療。根據(jù)上述研究結(jié)果，依維莫司為這類患者提供了繼續(xù)治療的機(jī)會(huì)。鑒于該藥治療國(guó)內(nèi)乳腺癌患者尚處于起步階段，相關(guān)的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)仍較缺乏，本研究入組18例乳腺癌患者的臨床資料，回顧性分析了依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效和安全性，期冀為國(guó)內(nèi)同行應(yīng)用該藥物提供進(jìn)一步的參考數(shù)據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年7月至2015年1月在北京腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科接受依維莫司治療的18例進(jìn)展期乳腺癌患者資料（表1）。入組患者首次診斷時(shí)的中位年齡為58.5歲（37～74歲），均經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌。包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者16例，浸潤(rùn)性小葉癌患者2例；其中1例為初治的晚期乳腺癌患者（伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和胸膜轉(zhuǎn)移），其他17例為術(shù)后轉(zhuǎn)移患者（影像學(xué)檢查均提示有可評(píng)估的病灶），11例患者術(shù)后經(jīng)轉(zhuǎn)移部位穿刺病理證實(shí)。依維莫司首治時(shí)轉(zhuǎn)移為單一部位、兩個(gè)部位和三個(gè)部位的患者分別為2例、3例和13例；其中肝轉(zhuǎn)移患者6例，肺轉(zhuǎn)移患者4例，胸膜轉(zhuǎn)移患者5例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者12例，骨轉(zhuǎn)移患者8例；免疫組化結(jié)果均提示為ER和（或）PR陽(yáng)性，免疫組化和FISH檢測(cè)均提示HER2為陰性或無擴(kuò)增；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的體能狀態(tài)評(píng)分為0～2分。

表1 1 8 1 8例乳腺癌患者的一般資料

1.2 既往治療情況

在接受依維莫司治療前，患者疾病復(fù)發(fā)后均接受過化療，其中一線化療后進(jìn)展的患者為9例，二線化療后進(jìn)展的5例，三線及以上化療后進(jìn)展的4例；一線、二線和三線內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的患者分別為12例、2例和3例，1例為初治晚期病例。

1.3 依維莫司治療方案

依維莫司使用劑量為10 mg/d，隨患者口腔潰瘍程度陸續(xù)調(diào)整為5 mg/d或隔日5 mg。內(nèi)分泌治療方案：12例聯(lián)合依西美坦（25 mg/d），3例聯(lián)合來曲唑（2.5 mg/d），3例聯(lián)合氟維司群（每個(gè)月500 mg；第一個(gè)月為500 mg分2次給藥，分別是第1天和第15天）。采用中藥制劑和淡鹽水漱口預(yù)防口腔潰瘍。

1.4 療效觀察

患者治療前均有基線影像學(xué)檢查資料，并每2～3個(gè)月接受一次影像學(xué)評(píng)估。按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1版）進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（complete response，CR）為所有目標(biāo)病灶消失，至少維持4周；PR為基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，至少維持4周；PD為基線病灶長(zhǎng)徑總和至少增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；SD為基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)PD?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD；PFS定義為開始治療至第一次發(fā)生PD或任何原因死亡的時(shí)間間隔；總生存時(shí)間（overall survival，OS）定義為從化療開始之日起至死亡或末次隨訪之日止。不良反應(yīng)按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC 4.0）來判定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并計(jì)算mPFS和mOS。以p＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

18例患者的治療時(shí)間為1～14個(gè)月，治療時(shí)間1個(gè)月的患者為3例，其中1例因骨髓抑制停藥，2例因費(fèi)用停藥。4例接受含依維莫司方案治療2個(gè)月后為PD，2例經(jīng)治療3個(gè)月后PD，1例經(jīng)治療4個(gè)月后PD；5例接受含依維莫司方案治療的時(shí)間超過了9個(gè)月。至2015年1月最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為18個(gè)月，仍有10例患者存活。

15例患者可以評(píng)估療效，其中4例獲得PR（26.7%，4/15），4例 SD（26.7%，4/15），7例 PD（46.7%，7/15）；ORR為26.7%（4/15），DCR為53.3%（8/15）；mPFS為6.5個(gè)月（2～14個(gè)月，圖1），mOS為10個(gè)月，總生存率為66.6%（10/15）。

2.2 療效分析

因本研究的病例數(shù)有限，且其中12例患者聯(lián)合依西美坦治療，所以依維莫司聯(lián)合治療的療效難以評(píng)價(jià)。在有效病例中，1例依維莫司聯(lián)合氟維司群治療者的PFS達(dá)到9個(gè)月；2例聯(lián)合來曲唑治療者的PFS分別為6個(gè)月和7個(gè)月。進(jìn)一步的分析結(jié)果顯示，激素受體高表達(dá)患者的有效率有增高的趨勢(shì)（圖2～圖4）。

2.3 不良反應(yīng)

2例患者因費(fèi)用問題停藥，故16例患者的資料可用以評(píng)估聯(lián)合治療的不良反應(yīng)。主要的不良反應(yīng)為呼吸困難（25%，4/16），其中2例患者出現(xiàn)肺間質(zhì)病變（經(jīng)CT確診），其中1例為較嚴(yán)重的肺間質(zhì)病變。幾乎所有患者都有不同程度的口腔潰瘍和口腔炎，2級(jí)以上病變者10例（62.5%），其中2例為4級(jí)的嚴(yán)重口腔潰瘍伴發(fā)熱；其余6例口腔潰瘍較輕；16例患者僅1例未減量，其余15例患者均因口腔潰瘍導(dǎo)致依維莫司減量。1例患者出現(xiàn)骨髓抑制，1例出現(xiàn)味覺減退。

3 討論

內(nèi)分泌治療發(fā)揮作用的機(jī)制有兩個(gè)方面：一是抑制腫瘤細(xì)胞表面的ER或直接結(jié)合到ER上（如他莫昔芬、托瑞米芬和氟維司群），二是減少雌激素來源（如芳香化酶抑制劑）；但長(zhǎng)期的雌激素剝奪治療會(huì)降低患者機(jī)體ER的表達(dá)量（或與PI3K/Akt通路的過度活化相關(guān)），從而產(chǎn)生對(duì)內(nèi)分泌治療的耐藥。依維莫司能阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)對(duì)內(nèi)分泌治療的耐藥。這已被多項(xiàng)臨床前研究所證實(shí)[3，5-7]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究[10]結(jié)果顯示，與來曲唑聯(lián)合安慰劑相比，依維莫司聯(lián)合來曲唑用于新輔助化療可提高臨床緩解率，且明顯降低Ki-67表達(dá)水平。另外，Bachelot等[11]的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，在既往芳香化酶抑制劑耐藥的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，與單用他莫昔芬相比，聯(lián)合依維莫司治療可將意向治療人群6個(gè)月的臨床獲益率提高至61%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 55%（HR=0.45，95%CI：0.24～0.81），并將mPFS由4.5個(gè)月延長(zhǎng)到8.6個(gè)月（HR=0.54，95%CI：0.36～0.81）。而最有力的證明來自2012年的BOLERO-2研究[8]。BOLERO-2研究自24個(gè)國(guó)家的189家醫(yī)療中心納入724例激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者，按2∶1的比例將其隨機(jī)分為依西美坦聯(lián)合依維莫司組（聯(lián)合治療組）和依西美坦聯(lián)合安慰劑組（依西美坦單藥組）。這些患者既往接受過非甾體類芳香化酶抑制劑治療，同時(shí)可接受他莫西芬、氟維司群和化療等其他治療。最終研究結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組患者為485例，依西美坦單藥組患者為239例；與聯(lián)合安慰劑組相比，聯(lián)合依維莫司組患者的PFS獲得顯著延長(zhǎng)；分中心的評(píng)估結(jié)果顯示，與聯(lián)合安慰劑組相比，聯(lián)合依維莫司組患者的mPFS由3.2個(gè)月延長(zhǎng)至7.8個(gè)月（HR=0.45，95%CI：0.38～0.54；PLogˉrank＜0.0001）；評(píng)估中心的結(jié)果顯示，聯(lián)合依維莫司組患者的mPFS由4.1個(gè)月延長(zhǎng)至11.0個(gè)月（HR=0.38，95%CI：0.31～0.48；PLogˉrank＜0.0001）[12]。

在安全性方面，聯(lián)合依維莫司時(shí)值得特殊關(guān)注的不良反應(yīng)包括：口腔炎（59%）、皮疹（39%）、疲乏（37%）、非感染性肺炎（16%）、高血糖（14%）等，其中3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率較低：分別為口腔炎（8%）、高血糖（5%）和疲乏（4%）。針對(duì)亞洲患者的亞組分析顯示，不良反應(yīng)的發(fā)生率及構(gòu)成情況與入組患者總?cè)巳阂恢?。BOLERO-2研究中關(guān)于生活質(zhì)量的分析顯示，以健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分為依據(jù)，不良反應(yīng)的發(fā)生情況并不影響患者的生活質(zhì)量[9]。

BOLERO-2研究首次在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中證實(shí)，mTOR抑制劑依維莫司對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的乳腺癌患者有效。基于此，美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局于2012年7月批準(zhǔn)依維莫司聯(lián)合依西美坦用于內(nèi)分泌治療失敗的激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，使該藥物成為首個(gè)被批準(zhǔn)用于激素受體陽(yáng)性乳腺癌的mTOR抑制劑。同時(shí)，歐洲藥品評(píng)價(jià)局也批準(zhǔn)依維莫司用于激素受體陽(yáng)性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。此外，依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療得到了美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)臨床實(shí)踐指南的推薦。

本研究中，因納入分析的患者例數(shù)資料較少，病期較晚，且均經(jīng)過多線內(nèi)分泌治療或化療，雖然導(dǎo)致療效低于BOLERO-2研究，但仍有一些患者能夠從這一治療中獲益，所以選擇合適的患者給予治療很重要。其中1例廣泛肺轉(zhuǎn)移患者經(jīng)依維莫司聯(lián)合來曲唑治療6個(gè)月后獲得PR，但出現(xiàn)了嚴(yán)重的肺間質(zhì)病變，這提示治療有肺部疾病的患者時(shí)需考慮依維莫司減量或同時(shí)采取措施預(yù)防肺間質(zhì)變；此外，該患者經(jīng)歷了長(zhǎng)期的治療，機(jī)體狀況相對(duì)較差也是此類不良反應(yīng)發(fā)生的誘因。本研究觀察到患者存在較高的不良反應(yīng)事件發(fā)生率，尤其是口腔潰瘍和口腔炎的發(fā)生率較高，但是依維莫司減量后部分患者的療效仍可維持一段時(shí)間。因此，依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于多線化療和內(nèi)分泌治療后的激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍有一定療效，但需謹(jǐn)慎選擇合適的患者并觀察其不良反應(yīng)，該藥在中國(guó)患者中的合適劑量值得進(jìn)一步探索。

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