詹江華

膽道閉鎖早期篩查現(xiàn)狀及對策

詹江華

目前已經(jīng)公認(rèn)Kasai手術(shù)是治療膽道閉鎖的最佳方案，推行早期篩查計(jì)劃可以使得膽道閉鎖患兒在合適的時間點(diǎn)完成Kasai手術(shù)，這是提高膽道閉鎖自體肝生存時間的關(guān)鍵所在。糞卡、B超檢查、血清直接膽紅素水平監(jiān)測可以用于初步篩查膽道閉鎖，而基層醫(yī)療單位相關(guān)人員的宣教工作對于提高膽道閉鎖的認(rèn)識意義重大。有些國家和地區(qū)已將相關(guān)的篩查項(xiàng)目放入新生兒健康手冊中，且對于膽道閉鎖的治療有較大的幫助，大大提高其自體肝生存時間。我國尚沒有在國家層面上推行膽道閉鎖的早期篩查項(xiàng)目，應(yīng)關(guān)注膽道閉鎖，盡快建立膽道閉鎖篩查體系。

膽道閉鎖；新生兒篩查；糞卡；超聲檢查；膽紅素

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）以肝內(nèi)、外膽管進(jìn)行性炎癥和纖維化為特征，導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積、肝臟纖維化及硬化過程，是嬰兒期嚴(yán)重的肝膽系統(tǒng)疾病之一；如不及時治療，常在1歲左右死亡[1]。膽道閉鎖發(fā)生具有地區(qū)和種族差異，東方人的發(fā)病率明顯高于歐美白人；法國統(tǒng)計(jì)的發(fā)病情況是0.51/萬[2]；英國統(tǒng)計(jì)的發(fā)病情況是0.60/萬[3]；瑞士統(tǒng)計(jì)的發(fā)病情況是0.70/萬[4]；北美統(tǒng)計(jì)的發(fā)病情況是1/萬[3]；日本統(tǒng)計(jì)的發(fā)病情況是1.04/萬[5]；而中國臺灣地區(qū)發(fā)病率約為1.78/萬[6]；內(nèi)地膽道閉鎖的發(fā)病情況尚沒有具體的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我院統(tǒng)計(jì)近年來天津地區(qū)膽道閉鎖的就診情況，按照當(dāng)?shù)爻錾丝谟?jì)算平均為1.39/萬[7]，且有逐年上升的趨勢；從目前有完整統(tǒng)計(jì)資料的結(jié)果來看，中國臺灣地區(qū)是膽道閉鎖最高發(fā)的地區(qū)。

早期診斷、早期治療可以獲得良好的自體肝生存時間已經(jīng)在業(yè)內(nèi)達(dá)成共識。早期診斷膽道閉鎖可以有機(jī)會在肝硬化之前完成肝門纖維斑塊切除術(shù)，顯露肝門處于通暢狀態(tài)的毛細(xì)膽管，同時行肝門-空腸吻合手術(shù)（Kasai手術(shù)），使得膽道閉鎖患兒得到相對長久的自體肝生存時間。法國膽道閉鎖調(diào)查中心發(fā)布的報告證實(shí)，BA患兒在生后1、2、3個月手術(shù)，黃疸清除率分別是51.5%、43.1%和31.6%[2]。瑞士的研究證實(shí)如果年齡超過75 d完成Kasai手術(shù)，其手術(shù)后黃疸清除率僅為10%左右[4]；因此，降低膽道閉鎖Kasai手術(shù)的年齡是改善預(yù)后最重要的靶點(diǎn)。2012年在天津舉行的全國膽道閉鎖與肝移植學(xué)術(shù)研討會上，學(xué)者們一致認(rèn)為膽道閉鎖的最佳手術(shù)年齡在50～80 d左右，而90 d以后進(jìn)行Kasai手術(shù)的患兒，肝臟可能會發(fā)生較嚴(yán)重的肝纖維化甚至肝硬化腹水，肝門處毛細(xì)膽管可能會處于閉塞狀態(tài)，手術(shù)效果不佳。選擇Kasai手術(shù)時應(yīng)慎重，避免手術(shù)打擊引起肝衰竭導(dǎo)致患兒發(fā)生圍手術(shù)期死亡[8-9]。

1 膽道閉鎖早期篩查國內(nèi)外現(xiàn)狀

膽道閉鎖疾病本身滿足早期篩查標(biāo)準(zhǔn)：即膽道閉鎖無癥狀時本身存在嚴(yán)重健康問題，而早期診斷可以改善治療效果及預(yù)后[10]。為了建立合理的膽道閉鎖早期篩查方法，目前已經(jīng)進(jìn)行大量基礎(chǔ)工作；提出簡單、方便、價格便宜、敏感性和特異性高的方法是實(shí)行早期全面篩查的重要內(nèi)容[11]。我國無論是國家層面還是各個省市地區(qū)，目前沒有將膽道閉鎖的篩查列入到新生兒健康篩查項(xiàng)目中。深圳地區(qū)已將糞便比色卡放入新生兒健康手冊中，這是我國國內(nèi)第一個省市列入膽道閉鎖篩查方案并進(jìn)入新生兒健康手冊中；天津地區(qū)于2010年開始在市內(nèi)及部分郊縣地區(qū)發(fā)放糞卡并進(jìn)行膽道閉鎖篩查和相關(guān)知識的講解、宣教工作，提高兒保工作人員對膽道閉鎖認(rèn)識以及晚期手術(shù)的危害性；使得大部分患兒來院就診時間有所提前，可以在60 d左右完成膽道閉鎖Kasai手術(shù)。膽道閉鎖早期篩查做的最好是日本和中國臺灣地區(qū)，已經(jīng)將膽道閉鎖納入到早期篩查的項(xiàng)目中來。中國臺灣地區(qū)是2004年開始使用糞卡篩查，并且已經(jīng)將糞便篩查卡片放入新生兒健康手冊中，在島內(nèi)建立糞便顏色異常報告系統(tǒng)，將出生后糞便顏色異常患兒進(jìn)行匯總，及時跟蹤，要求兒保醫(yī)務(wù)人員仔細(xì)進(jìn)行糞便顏色辨別，早期診斷和鑒別診斷，使得絕大部分膽道閉鎖患兒有機(jī)會在生后60 d之內(nèi)完成Kasai手術(shù)[6]。美國目前沒有將膽道閉鎖的篩查計(jì)劃列入新生兒疾病篩查體系中，英國則對新生兒黃疸大范圍篩查結(jié)合膽紅素水平，南美和亞洲一些國家和地區(qū)已經(jīng)將糞卡篩查列入到新生兒健康篩查項(xiàng)目中?？偨Y(jié)各個國家和地區(qū)的經(jīng)驗(yàn)，對于膽道閉鎖已經(jīng)達(dá)成共識的是早期篩查，確診后早期治療是提高自體肝生存率的關(guān)鍵所在，提高膽道閉鎖的早診率，使得大部分患兒可以在60 d左右完成膽道閉鎖的Kasai手術(shù)，減少膽道閉鎖肝移植數(shù)量，增加膽道閉鎖自體肝生存時間和生存率，這是我們努力的目標(biāo)和總體方向。呼吁國內(nèi)各級醫(yī)政部門盡快制訂相應(yīng)的篩查計(jì)劃，關(guān)注新生兒黃疸，關(guān)注膽道閉鎖的早期診斷和治療。

2 膽道閉鎖早期篩查方法

目前膽道閉鎖的早期篩查已經(jīng)建立許多檢查方法和項(xiàng)目。從其篩查效果來看，糞便比色卡、B超檢查和血結(jié)合膽紅素水平測定是比較有效的篩查方法；并且這些篩查方法和對應(yīng)的醫(yī)療措施已經(jīng)在發(fā)達(dá)國家和地區(qū)得到廣泛應(yīng)用[12]。糞卡篩查方法是1994年最先在日本開始應(yīng)用，隨后在各個地區(qū)逐步開展起來；亞洲和南美等許多國家和地區(qū)都在使用糞卡進(jìn)行篩查膽道閉鎖。其次是B超檢查，由于其具有無創(chuàng)性、可以反復(fù)多次檢查，并可重復(fù)動態(tài)觀察的特點(diǎn)，已經(jīng)成為臨床上應(yīng)用較廣泛的一種早期簡便快速的檢查方法。B超檢查與MRI檢查的區(qū)別在于前者可以動態(tài)觀察膽囊的大小以及收縮情況，了解膽囊、膽管的發(fā)育情況，以及肝門部位纖維斑塊情況；也可了解肝臟大小及肝硬化程度動態(tài)變化，據(jù)此可以初步診斷膽道閉鎖。但關(guān)鍵問題是進(jìn)行B超檢查的醫(yī)師應(yīng)具有一定的臨床經(jīng)驗(yàn)，可以判斷出膽囊的發(fā)育情況，膽囊的收縮能力以及肝門部位的纖維斑塊準(zhǔn)確位置，否則很難區(qū)分膽道閉鎖與膽汁黏稠綜合征。微量血、點(diǎn)片法和經(jīng)皮檢測直接膽紅素水平，也是膽道閉鎖早期篩查的方向之一；血點(diǎn)片檢查生后2周內(nèi)直接膽紅素水平持續(xù)增高(≥50 mg/L)時，提示膽道閉鎖和膽汁淤積癥可能性大[11]。初生時膽紅素產(chǎn)量大于膽紅素排泄量，因此大多數(shù)足月新生兒都會出現(xiàn)“暫時性總膽紅素增高”，傳統(tǒng)稱為“新生兒生理性黃疸”，這時血生化檢查反映出體內(nèi)膽紅素水平增高，但是混雜因素較多；而且反復(fù)取血比較其變化趨勢的做法患兒家長難以接受。經(jīng)皮測定膽紅素水平（TcB）水平具有無創(chuàng)性，簡單易行的優(yōu)點(diǎn)，用于新生兒黃疸的早期篩查工作，可提供血清總膽紅素水平（TSB）的估計(jì)值。如果TcB測定顯示輕度黃疸時，應(yīng)密切注意是否存在膽道閉鎖的可能性，同時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的血清學(xué)檢查來進(jìn)一步除外膽道閉鎖。對于新生兒膽道閉鎖的其他篩查方法，仍然存在較大爭議，例如色譜分析血膽汁酸水平，尿膽汁酸測定，連續(xù)性13C-對甲氧乙酰苯胺呼吸試驗(yàn)，以上這些方法并沒有可靠證據(jù)證實(shí)其可以有效地用于膽道閉鎖篩查手段，因此臨床上逐漸放棄使用[13]。最近的文獻(xiàn)報道，日本已經(jīng)使用神經(jīng)母細(xì)胞瘤的篩查體系轉(zhuǎn)而進(jìn)行膽道閉鎖的早期篩查工作，收集嬰兒尿液，進(jìn)行尿硫酸鹽膽酸（urinary sulfated bile acid，USBA）初步篩查工作，同樣可以篩查出膽汁淤積癥患兒；尿液收集簡單無創(chuàng)，檢測結(jié)果可以初步判定患兒存在膽汁淤積癥，進(jìn)一步檢查明確膽道閉鎖診斷[14]。經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）、磁共振胰膽管造影（MRCP）和肝活檢輔助診斷方法對于膽道閉鎖的診斷有指導(dǎo)意義，但這些方法具有有創(chuàng)性且費(fèi)用較高。而術(shù)中膽道造影仍是診斷膽道閉鎖的金標(biāo)準(zhǔn)。

3 膽道閉鎖的早期篩查中存在的問題

膽道閉鎖早期篩查不能很好地推廣起來主要是沒有簡單、易行、特異性高的篩查方法來確診膽道閉鎖。同時由于其發(fā)病率相對較低，無法用有限的人力和物力在膽道閉鎖的篩查工作中取得較好的成績。再有就是建立膽道閉鎖的網(wǎng)絡(luò)上報系統(tǒng)需要政府的財政資助才能完成。由于一直以來沒有建立詳細(xì)的網(wǎng)絡(luò)申報系統(tǒng)報告膽道閉鎖的總體發(fā)病情況，因此我國目前尚沒有膽道閉鎖發(fā)病率的準(zhǔn)確數(shù)字，也沒有辦法與國外的發(fā)病情況進(jìn)行比較。膽道閉鎖發(fā)病率相對較低，特別是各級醫(yī)務(wù)人員對膽道閉鎖的認(rèn)識和警惕性不高，使得大部分膽道閉鎖的患者在基層醫(yī)院中的診治過程中浪費(fèi)大量的寶貴時間，而當(dāng)轉(zhuǎn)入到有能力治療膽道閉鎖的兒科中心時亦為時較晚，失去其最佳治療時機(jī)。B超檢查和血清直接膽紅素檢查方法，可以篩查出部分膽道閉鎖患者，但其特異性差，干擾因素較多，需要反復(fù)多次進(jìn)行結(jié)果比對，因此各級醫(yī)師和家長配合檢查的積極性不高。尤其是B超檢查，沒有一定經(jīng)驗(yàn)的兒科B超醫(yī)生無法對膽道閉鎖進(jìn)行初步診斷，更談不上如何甄別發(fā)育不良的膽囊、充盈不良膽囊、膽汁黏稠綜合征、嬰肝綜合征等肝膽系統(tǒng)特有的B超表現(xiàn)，因此在基層醫(yī)院進(jìn)行相關(guān)知識的傳授意義重大。另外，膽道閉鎖早期診斷干擾因素較多，大約95%的膽道閉鎖患兒出現(xiàn)的黃疸在出生后3周時都被認(rèn)為是“健康”的，都會收到新生兒內(nèi)科進(jìn)行診斷和治療。而20%的母乳性黃疸會持續(xù)到生后2～3周，因此3周內(nèi)的黃疸患兒多考慮為母乳性黃疸。想打破這種思維方式還需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對于超過1個月的輕度黃疸患兒，總是選擇在消化內(nèi)科進(jìn)行治療，而沒有及時與小兒肝膽外科醫(yī)師進(jìn)行溝通，早期進(jìn)行膽道閉鎖的診斷，導(dǎo)致進(jìn)一步延誤治療的最佳時機(jī)。北美小兒胃腸肝和營養(yǎng)學(xué)會強(qiáng)調(diào)對于醫(yī)務(wù)人員的相關(guān)基本知識培訓(xùn)非常必要，應(yīng)提高對于膽道閉鎖的認(rèn)識，尤其是開始接觸黃疸患兒隨訪的醫(yī)務(wù)人員；對于延遲消退黃疸的患兒家長，應(yīng)該提示去小兒肝膽外科進(jìn)行?？茩z查，進(jìn)一步除外膽道閉鎖[15]。

4 膽道閉鎖早期篩查對策

在將來的工作中，如何建立良好運(yùn)行的篩查體系和預(yù)防疾病發(fā)生的機(jī)制是我們工作努力的重要方向。過去認(rèn)為膽道閉鎖是先天性疾病，但隨著對膽道閉鎖的病因研究的深入，逐步認(rèn)為其既有先天性發(fā)育異常和基因突變問題，也有圍生期病毒感染問題；因此生后早期大便顏色正常并不能完全除外膽道閉鎖，而大便顏色由黃轉(zhuǎn)白時應(yīng)高度懷疑膽道閉鎖。許多基層醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人員沒有診治過膽道閉鎖，不了解這個疾病的進(jìn)程，難免會造成對于該疾病的誤診或延誤治療[16]。因此提高對于膽道閉鎖基礎(chǔ)知識的宣傳非常重要，使他們了解什么是膽道閉鎖，如何進(jìn)行初步診斷，以及膽道閉鎖治療的最佳窗口時期，便于早期診斷膽道閉鎖。再有呼吁各級醫(yī)療管理部門重視膽道閉鎖的早期篩查工作，希望將其列入到新生兒健康體檢手冊內(nèi)，提高對于膽道閉鎖患兒的關(guān)注。解決和防治新生兒膽汁淤積癥應(yīng)該根據(jù)我們的實(shí)際情況出發(fā)來制定適合我國國情的解決方案。在我國現(xiàn)有的醫(yī)療資源和現(xiàn)行的醫(yī)療體制下，各級衛(wèi)生行政部門應(yīng)要求各級分娩機(jī)構(gòu)以及社區(qū)保健部門需要配備監(jiān)測膽紅素的基本設(shè)備，內(nèi)科醫(yī)生和保健醫(yī)生應(yīng)時常注意在新生兒黃疸的診治過程中注意區(qū)分哪些是外科性黃疸，那么對于外科醫(yī)生更應(yīng)了解外科性黃疸的早期干預(yù)方法，認(rèn)識并關(guān)注膽道閉鎖，做出早期診斷。如果可以將以上這些措施應(yīng)用到新生兒膽汁淤積癥以及膽道閉鎖的早期篩查工作中來，同樣會取得比較顯著的效果[17]。

膽道閉鎖診治不僅是一個知識和技術(shù)的問題，還涉及倫理、醫(yī)療保障制度等方面，需要政府、社會、企業(yè)、醫(yī)療等方面協(xié)同作戰(zhàn)。國家應(yīng)該考慮立法或制定規(guī)章制度，政府層面上要有一個協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)進(jìn)行統(tǒng)一組織，統(tǒng)一管理。學(xué)術(shù)上同樣需要一個全國性平臺，建議成立中華醫(yī)學(xué)會膽道閉鎖?？品謺?。加強(qiáng)對各級醫(yī)生的培訓(xùn)，提高對膽道閉鎖的認(rèn)知，建議在教科書中適當(dāng)增加相關(guān)教學(xué)內(nèi)容，同時加強(qiáng)該領(lǐng)域的國內(nèi)外學(xué)術(shù)交流。全社會應(yīng)該更重視“罕見病”，通過媒體的宣傳報道，普及對膽道閉鎖的認(rèn)識，只有這樣堅(jiān)持不懈，膽道閉鎖的治療奇跡或真能產(chǎn)生。

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（2014-05-20收稿2014-10-20修回）

（本文編輯魏杰）

The early screening and countermeasures of biliary atresia

ZHAN Jianghua
Tianjin Children’s Hospital,Tianjin 300074,China

It is generally accepted that Kasai operation is the best treatment for biliary atresia(BA).The implementation of early screen plan improves the age threshold at the suitable time point of Kasai operation.This is the key issue to improve the survival rate of autologous liver in biliary atresia.The monitoring of stool color card,B-ultrasonography and serum conjugated bilirubin can be used for preliminary seeming biliary atresia.It is very important to improve the ability of basic unit medical staff for major improvements to the understanding of the significance of biliary atresia.In some country and district, the local government has put the screen list for BA into healthcare booklet for children.Thus,it has a significant impact of early screen plan on the diagnosis and treatment of BA,and it can improve the BA autologous liver survival time.So far, there is still no BA early screen plan in the nationwide.We should pay attention to BA,and establish early screen system in different local health unit quickly.

biliary atresia;neonatal screening;stool color card;ultrasonography;bilirubin

詹江華，1964年生，畢業(yè)于北京大學(xué)，醫(yī)學(xué)博士；美國Pittsburgh大學(xué)博士后，天津市兒童醫(yī)院普通外科主任，教授，博士生導(dǎo)師；《中華小兒外科雜志》編委，《天津醫(yī)藥》雜志編委，《臨床小兒外科雜志》通訊編委，《中國小兒血液與腫瘤雜志》編委；泛太平洋地區(qū)小兒外科學(xué)會（PAPS）會員，中華醫(yī)學(xué)會小兒外科學(xué)會青年委員，小兒肝膽學(xué)組副主任委員，天津市外科學(xué)會委員，天津市外科學(xué)會小兒外科組組長，天津市小兒腫瘤學(xué)組副主任委員；發(fā)表論文130篇，其中SCI收錄14篇，期刊最高影響因子6.47；主編或參編著作8部。承擔(dān)或參與“十二五”攻關(guān)項(xiàng)目，市、局級項(xiàng)目8項(xiàng)，獲得天津市科技進(jìn)步三等獎1項(xiàng)，局級科技進(jìn)步三等獎1項(xiàng)；在國際會議口頭發(fā)言5次。E-mail:zhanjianghuatj@163.com

R726.574

C

10.3969/j.issn.0253-9896.2015.01.001

天津市衛(wèi)計(jì)委重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目（14KG129）

天津市兒童醫(yī)院外科（郵編300074）