蘇秀連莊志輝

三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療老年復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究

蘇秀連①莊志輝①

目的：觀察三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療老年性復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果及有效性和安全性，并探討其治療老年性復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的最有效機(jī)制。方法：對(duì)13例初治和12例60歲以上老年性復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行臨床觀察，均采用三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺進(jìn)行治療，其中三氧化二砷進(jìn)行10 mg/d的靜脈注射，持續(xù)注射28 d，與此同時(shí)，口服小劑量沙利度胺100～200 mg/d，根據(jù)患者的實(shí)際情況可適量增加，最大限量為300 mg/d，以28 d為一療程，服用兩個(gè)療程，期間觀察療效及副作用，按照EBMT療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，根據(jù)NCI-CTCAE標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。結(jié)果：在13例初治患者中，部分緩解5例（38.46％），進(jìn)步5例（38.46％），無(wú)效3例（23.08％），治療總有效率為76.92％。在12例復(fù)發(fā)患者中，部分緩解4例（33.33％），進(jìn)步5例（41.67％），無(wú)效3例（25.00％），治療總有效率為75.00％。初治組與多發(fā)組的治療總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而25例患者治療后的平均血清M蛋白含量、血紅蛋白濃度及骨髓漿細(xì)胞比例較治療前均明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療中常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心乏力、腹脹便秘、皮疹、肝損傷、中性粒細(xì)胞減少等，但經(jīng)過(guò)治療均有所改善。結(jié)論：三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺對(duì)治療老年性復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤安全有效，值得臨床推廣。

三氧化二砷； 沙利度胺； 老年性復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤

復(fù)發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種由單克隆漿細(xì)胞惡性增殖引起的惡性疾病，是多發(fā)于老年人中的腫瘤疾病，一般多見(jiàn)于50～70歲的老年人中。但由于我國(guó)人口數(shù)量的增長(zhǎng)和人口老齡問(wèn)題化越來(lái)越嚴(yán)重，發(fā)病人群正在大幅度增加，發(fā)病率逐年增大。目前的醫(yī)學(xué)水平對(duì)老年性多發(fā)性骨髓瘤的治療方法是聯(lián)合化療，初期治療效果明顯。但這種方法存在很多弊端，如老年人的其他疾病不易于接受化療或大劑量藥物，以及將會(huì)面臨MM復(fù)發(fā)和細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性等多種問(wèn)題，甚至?xí)l(fā)死亡[1-2]。因此，本院選取2005年8月-2013年6月收治的25例老年性復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤作為研究對(duì)象，采用三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺對(duì)其進(jìn)行觀察治療，并仔細(xì)分析其臨床結(jié)果，探討該方法的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)全國(guó)血液學(xué)會(huì)擬定的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)本院臨床觀察、血清M蛋白、X射線、血液尿液的輕鏈檢測(cè)以及骨髓涂片和骨質(zhì)掃描等檢查，確診2005年8月-2013年6月收治的25例老年性復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者作為研究對(duì)象。患者年齡62～75歲，平均71.0歲；其中男15例，女10例；按照血清M蛋白類(lèi)型可分為IgG型15例，IgM型5例，IgA型5例；輕鏈型4例，包括2例κ型和2例λ型，未分泌型3例。并根據(jù)Durie-Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期顯示，ⅡA期8例，ⅢA期13例，ⅢB期4例；就診時(shí)血紅蛋白含量平均為55.3 g/L，在正常范圍內(nèi)，骨髓漿細(xì)胞比例均值為29.6％，也在正常范圍內(nèi)，但經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)患者骨質(zhì)均有不同程度的損害。在25例患者中包括初治患者13例，平均病程12個(gè)月，復(fù)發(fā)性患者12例。合并癥包括合并高血壓5例，糖尿病2例，腎炎1例，腦梗死4例。入院后初始確定的治療方案是MP、M2和CAD，治療一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)患者均伴有初期治療無(wú)效或有效后復(fù)發(fā)的情況，并且溶骨破壞加重[3-5]。

1.2 治療方法 每天采用三氧化二砷10 mg加500 mL 5％的葡萄糖注射液對(duì)患者進(jìn)行一次靜脈注射，15 min后，進(jìn)行維生素C 1000 mg加入100 mL 5％葡萄糖注射液進(jìn)行靜脈注射，并在每天睡前口服沙利度胺100～200 mg，最多加量到300 mg。28 d為一療程，一個(gè)療程結(jié)束后間隔2～4周，治療兩個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)及毒副作用評(píng)價(jià)。另外對(duì)有其他合并癥的患者做另外的觀察，尤其對(duì)患有糖尿病和腦梗死以及IgM型患者要使用適量抗凝血藥物以防血栓的形成和加重。其余患者在常規(guī)治療過(guò)程中可進(jìn)行相關(guān)的輔助處理，如使用胃黏膜保護(hù)劑、保肝處理、雙磷酸鹽以及軟化大便等。隨訪過(guò)程是從一個(gè)治療方案結(jié)束時(shí)開(kāi)始，直到病情再次復(fù)發(fā)或最終被判定治療無(wú)效時(shí)為止[6-8]。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 治療前評(píng)價(jià)指標(biāo)包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、血清M蛋白、血沉、尿蛋白定量、尿液?jiǎn)慰寺∶庖咔虻鞍讬z測(cè)、骨髓漿細(xì)胞比例、骨髓涂片等，另外還要通過(guò)X射線檢查評(píng)價(jià)溶骨比例和溶骨性病變程度。比較直接的指標(biāo)是當(dāng)血清或尿液中M蛋白減少量超過(guò)50％，這就可以明顯說(shuō)明治療發(fā)生療效，日常生活的自理得到改善兩級(jí)以上也是重要的直接指標(biāo)。間接的指標(biāo)包括骨髓中漿細(xì)胞含量的降低量少于5％。在治療一段時(shí)間后開(kāi)始出現(xiàn)一個(gè)月以上的紅細(xì)胞壓積上升0.06或出現(xiàn)血紅蛋上升量達(dá)到20 g/L。自治療方案開(kāi)始后要不斷進(jìn)行各種檢查，配合心電圖、心肌酶以及神經(jīng)系統(tǒng)等各項(xiàng)定期檢查[9-10]。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床療效要按照全國(guó)統(tǒng)一的血液學(xué)會(huì)擬定的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)[11]，參考臨床反應(yīng)將治療效果分為部分緩解、進(jìn)步和無(wú)效，其中，總有效率=（部分緩解例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100％。（2）不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：在治療過(guò)程中一旦產(chǎn)生不良反應(yīng)，將根據(jù)NCI-CTCAE（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，version 3.0）標(biāo)準(zhǔn)將不良反應(yīng)分為1～4級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（％）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊呱媛实挠?jì)算以Kaplan-Meier算法為依據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 臨床治療效果及無(wú)進(jìn)展生存率 在所有患者中，治療后經(jīng)過(guò)各項(xiàng)身體檢查發(fā)現(xiàn)19例血清或尿液蛋白含量減少超過(guò)50％，4例減少超過(guò)20％～50％，2例減少不足20％。血紅蛋白的上升量大于20 g/L者18例，大于10 g/L者3例，未發(fā)現(xiàn)上升者4例。而骨髓漿細(xì)胞比例有8例減少80％以上，11例減少50％～80％，6例減少20％～50％。日常生活自理狀況上升兩級(jí)以上者19例。在所有患者中有13例初治骨髓瘤患者，治療后有所反應(yīng)，其中部分緩解5例，占38.46％，進(jìn)步5例，占38.46％，無(wú)效3例，占23.08％，治療總有效率為76.92％。在12例老年復(fù)發(fā)性多發(fā)性患者中，部分緩解4例，占33.33％，進(jìn)步5例，占41.67％，無(wú)效3例，占25.00％，治療總有效率為75.00％。由此可知，初治組與多發(fā)組的治療總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而25例患者治療后的平均血清M蛋白含量、血紅蛋白濃度及骨髓漿細(xì)胞比例較治療前均明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表1。隨訪的時(shí)間從2.3～12.8個(gè)月不等，中位隨訪時(shí)間為8.6個(gè)月，其中在半年和1年的隨訪時(shí)間內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率來(lái)看，其PFSR分別為82.4％和76.3％?；颊咧杏?例得到部分緩解和2例得到進(jìn)步的患者再次發(fā)生進(jìn)展時(shí)，繼續(xù)之前的治療方案后仍有2例得到了部分緩解，其余4例得到進(jìn)步。

表1 25例患者治療前后平均血清M蛋白含量、血紅蛋白濃度及骨髓漿細(xì)胞比例比較（±s）

表1 25例患者治療前后平均血清M蛋白含量、血紅蛋白濃度及骨髓漿細(xì)胞比例比較（±s）

*與治療前比較，P＜0.01

治療前（n=25） 41±26 72±14 44±14治療后（n=25） 21±19* 102±18* 18±13*

2.2 治療引起的毒副作用 臨床觀察后發(fā)現(xiàn)，患者中共出現(xiàn)頭暈10例，惡心5例，嘔吐4例，浮腫7例，乏力15例，腹脹18例，便秘14例，皮疹5例，15例嗜睡，另外外周血細(xì)胞減少5例，血小板減少3例，中性粒細(xì)胞減少1～2級(jí)9例，處理后有很大改善，并未出現(xiàn)因嚴(yán)重的骨髓抑制引發(fā)感染而中斷治療的情況。輕度丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高6例，肝功能有一定損害，但經(jīng)過(guò)保肝治療后得到緩解。有1例合并心肌梗死的患者在治療中出現(xiàn)Q-T延長(zhǎng)的情況，經(jīng)過(guò)提升心肌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)和改善后得到明顯好轉(zhuǎn)。合并糖尿病患者有2例，空腹或飯后血糖上升明顯，經(jīng)過(guò)降糖處理后血糖穩(wěn)定下降。

3 討論

老年性多發(fā)性骨髓瘤（MM）的病因是骨髓漿細(xì)胞過(guò)度增殖的一種惡性腫瘤，約占血液系統(tǒng)腫瘤總量的10％，是一種血液系統(tǒng)中比較常見(jiàn)的腫瘤，常見(jiàn)于老年人群中，加之老年人有很多合并的其他疾病，一般不能接受大劑量的藥物治療和化療，及時(shí)初治有效但往往易復(fù)發(fā)，多次復(fù)發(fā)，難以根治，就目前的醫(yī)療水平來(lái)說(shuō)，老年性多發(fā)性骨髓瘤是一種比較難以根治的老年惡性腫瘤疾病。醫(yī)學(xué)研究表明，老年性多發(fā)性骨髓瘤患者的血管新生速度加快，這種現(xiàn)象在MM患者發(fā)病基質(zhì)中起著至關(guān)重要的作用。究其根源，MM患者的骨髓微血管增加的速度和密度取決于骨髓中惡性漿細(xì)胞的臨床侵襲及其相關(guān)的增值速度，漿細(xì)胞增值速度越快，患者體內(nèi)骨髓微血管增加的密度越大[11]。

三氧化二砷的治療機(jī)理就是因?yàn)樗軌蛞种蒲艿男纬珊驮黾樱ㄟ^(guò)直接或間接的方式抑制白血病細(xì)胞系分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），誘導(dǎo)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。三氧化二砷主要以細(xì)胞中的線粒體為靶點(diǎn)，引起線粒體跨膜電位的變化，減少能量提供，產(chǎn)生去甲基化作用，能夠引起血管生成量減少，并導(dǎo)致相關(guān)腫瘤細(xì)胞死亡和腫瘤壞死。簡(jiǎn)而言之，就是三氧化二砷可以通過(guò)一定的方式抑制MM的細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。間接的途徑就是三氧化二砷利用人體的免疫機(jī)制抵抗骨髓瘤的發(fā)生和擴(kuò)展，研究表明，三氧化二砷作用到骨髓瘤漿細(xì)胞后可能通過(guò)增強(qiáng)其識(shí)別、黏附以及溶解LAK細(xì)胞的能力，使其對(duì)LAK細(xì)胞更敏感，而且殺傷力更強(qiáng)大。在Munshi的單用三氧化二砷治療方案中，共有9例患者參與治療，其中血清M蛋白含量下降超過(guò)50％者2例，1例病情穩(wěn)定，1例病情有進(jìn)展[12]。

沙利度胺在本治療方案中作為血管生成抑制劑，并且具有免疫調(diào)節(jié)的作用，其機(jī)制仍然與VEGF有關(guān)。VEGF合成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子稱(chēng)為bFGF，沙利度胺能夠抑制bFGF的產(chǎn)生，新血管由于缺少了生長(zhǎng)因子，也就難以生成，從根本上得到了抑制，并能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)體內(nèi)CD8+T細(xì)胞的增殖，并抑制Th1細(xì)胞功能，強(qiáng)化Th2細(xì)胞的功能，增加NK細(xì)胞的殺傷力，誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素IL-2。按照沙利度胺的治療機(jī)理來(lái)看，其單藥對(duì)MM的治療也有一定的療效，但是通常都是與其他藥物或方法聯(lián)合治療[13]。本院就是將三氧化二砷與沙利度胺進(jìn)行聯(lián)合治療老年性多發(fā)性骨髓瘤，并取得了良好療效，對(duì)新方法取代傳統(tǒng)的MP、VDA、和M2等方法、減少各部分臟器損害、提高代償能力等具有重要意義。

通常在制定治療方案時(shí)會(huì)在藥劑中加入維生素C，這是因?yàn)椋醒芯勘砻?，活性氧可以加?qiáng)三氧化二砷對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的凋亡的誘導(dǎo)作用，但是人體內(nèi)的一種氨基酸即谷胱甘肽會(huì)抑制活性氧對(duì)三氧化二砷的加強(qiáng)作用。為了降低體內(nèi)谷胱甘肽的濃度，降低它的抑制作用，可以通過(guò)攝入維生素C來(lái)實(shí)現(xiàn)。維生素C可以降低耐藥MM腫瘤細(xì)胞系和新鮮分離的MM腫瘤細(xì)胞中的谷胱甘肽濃度，從而加強(qiáng)治療藥劑中三氧化二砷的作用。也有一些治療方案是單使用維生素C聯(lián)合三氧化二砷治療多發(fā)性骨髓瘤，雖然有一定的治療效果，但不如聯(lián)合沙利度胺或三者聯(lián)合的效果顯著。

在現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料中顯示，同時(shí)聯(lián)合三氧化二砷、沙利度胺和維生素C的國(guó)內(nèi)外報(bào)告較少，本院在制定治療方案時(shí)加入小劑量的維生素C以進(jìn)行探討?，F(xiàn)在各家研究機(jī)構(gòu)對(duì)三氧化二砷和沙利度胺的聯(lián)合劑量沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn)，從不同的臨床報(bào)告中可以得出結(jié)論，沙利度胺的計(jì)量對(duì)治療效果沒(méi)有很大的影響，但是對(duì)毒副作用的產(chǎn)生卻又很大作用，小劑量的沙利度胺能夠使患者的不良反應(yīng)明顯減少。為了增加患者的適應(yīng)性和依從性，筆者制定了比較彈性的計(jì)量范圍，基礎(chǔ)治療在100～200 mg/d，但最多不得超過(guò)300 mg/d。另外加入維生素C做輔助治療，以強(qiáng)化三氧化二砷的反應(yīng)，初始者總有效率達(dá)到了74.3％，其中部分緩解達(dá)到33.3％。其他項(xiàng)目的檢查結(jié)果也顯示，25例患者治療后的平均血清M蛋白含量、血紅蛋白濃度及骨髓漿細(xì)胞比例較治療前均明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），這表明該種治療方法能夠有效改善癥狀，并提高患者的生活質(zhì)量和健康水平。并且初治組與多發(fā)組治療總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示了三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療老年性多發(fā)性骨髓瘤的作用機(jī)制與傳統(tǒng)的化療及化學(xué)藥物治療方法機(jī)制不同，前者能夠克服老年人的多藥耐藥性。在隨訪時(shí)間內(nèi)，另有6患者在獲得反應(yīng)后復(fù)發(fā)，但再次按照該方案治療后又能獲得反應(yīng)。

當(dāng)然國(guó)內(nèi)外諸多體外實(shí)驗(yàn)和比較早期的臨床研究報(bào)告結(jié)果表明，因?yàn)閷?duì)骨髓瘤的作用機(jī)制不同，既可以直接作用于骨髓瘤細(xì)胞，又能影響骨髓的造血環(huán)境以及誘導(dǎo)免疫介導(dǎo)的殺傷活性。二者治療的有效性也不盡相同，如果老年人有其他合并癥狀，治療難度就會(huì)大幅增大，產(chǎn)生一定的毒副作用在所難免。比較廣泛的副作用包括頭暈、惡心、乏力、水腫、腹脹、便秘、皮疹、肝功能損傷，中性粒細(xì)胞減少，聯(lián)合老年人患者本身的合并癥，還可能會(huì)引發(fā)心動(dòng)過(guò)緩，心率過(guò)快、甲狀腺功能低下、下肢深靜脈血栓以及漿膜腔積液等毒副作用，比如糖尿病患者血糖居高不下，腦梗死患者出現(xiàn)陳舊性梗塞病灶擴(kuò)大并昏迷，還可能會(huì)產(chǎn)生骨髓抑制并發(fā)感染不得不中斷治療等嚴(yán)重狀況。但大多數(shù)情況下，患者的不良反應(yīng)不會(huì)很?chē)?yán)重，基本不會(huì)影響正常治療，患者身體也能夠承受。即便需要物理或藥物處理調(diào)節(jié)，也都能夠在短時(shí)間內(nèi)得到改善，絕大多數(shù)患者的毒副反應(yīng)都可以得到控制和好轉(zhuǎn)[14]。

經(jīng)過(guò)本院多年的臨床治療和報(bào)告研究顯示，雖然老年性多發(fā)性骨髓瘤是多發(fā)于老年人之間的一種頑固性疾病，幾乎不能治愈，但是就現(xiàn)在的醫(yī)療水平來(lái)講，三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺的治療方法是有效可行的，并且相對(duì)安全，副作用小。筆者會(huì)在今后的臨床治療中不斷擴(kuò)大樣本容量，延長(zhǎng)隨訪期，使用更科學(xué)的統(tǒng)計(jì)方法，優(yōu)化藥物劑量和配比，將治療的毒副作用盡可能降到最低。

根據(jù)最新國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)及臨床報(bào)告顯示，針對(duì)老年性多發(fā)性骨髓瘤，研究人員正在轉(zhuǎn)向酶抑制劑的方向。目前，蛋白酶體抑制劑硼替佐米已經(jīng)開(kāi)始在臨床上有所應(yīng)用，這種抑制劑可以使MM預(yù)后大幅改觀。但是就我國(guó)目前的醫(yī)療條件和硼替佐米的價(jià)格上來(lái)衡量，我國(guó)臨床治療骨髓瘤還存在很大的難度，大多數(shù)患者家庭難以承受其昂貴的價(jià)格，因此三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺的治療方案更適合于我國(guó)現(xiàn)在的國(guó)情，也更方便基層群眾的治療，對(duì)緩解病情有一定的幫助。

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Clinical Research of Arsenic Trioxide Combined with Thalidomide in the Treatment of Senile Recurrent Multiple Myeloma

SU Xiu-lian，ZHUANG Zhi-hui.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：068-071

Objective：To observe the effect，validity and security of Arsenic Trioxide combined with Thalidomide in the treatment of senile recurrent multiple myeloma，and to investigate its most effective mechanism in the treatment of senile multiple myeloma.Method：The clinical data of 13 cases of initial treatment and 12 patients above 60 years of age with recurrent elderly myeloma were retrospectively analyzed，they were treated with Arsenic Trioxide combined with Thalidomide，which Arsenic Trioxide was performed with 10 mg/d intravenously，continuous injection for 28 days，at the same time，a small dose of thalidomide was given orally 100-200 mg/d，according to the actual situation of patients could be increased，the maximum limit was 300 mg/d，28 days for a course of treatment，two courses of treatment was taken，the efficacy and side effects were observed during the evaluation of curative effect，in accordance with the standard EBMT effect，according to the NCI-CTCAE（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，version 3.0） standard，the adverse reaction was evaluated. Result：In 13 patients with initial treatment，5 cases of partial remission（38.46％），5 cases of progress（38.46％），and 3 cases of ineffective（23.08％），the total effective rate was 76.92％.In 12 patients with recurrence，4 cases of partial remission（33.33％），5 cases of progress（41.67％），3 cases of ineffective（25.00％），the total effective rate was 75.00％.There was no significant difference in the total effective rate between the initial treatment group and the multiple group（P＞0.05）.The average serum M protein content，hemoglobin concentration and bone marrow plasma cell proportion of 25 patients after treatment were significantly increased compared with before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.01）.Common adverse reactions in the treatment were nausea，fatigue，abdominal distension and constipation，skin rash，liver damage and the reduction of neutrophils，but after treatment had improved.Conclusion：Arsenic Trioxide combined with Thalidomide in the treatment of senile recurrent multiple myeloma is safe and effective，is worthy of clinical promotion.

Arsenic Trioxide； Thalidomide； Senile recurrent multiple myeloma

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.023

2014-10-24） （本文編輯：歐麗）

①?gòu)V東省揭陽(yáng)市人民醫(yī)院 廣東 揭陽(yáng) 522000

蘇秀連

First-author’s address：The People’s Hospital of Jieyang City，Jieyang 522000，China