王 羽陳國(guó)鍵鄧?yán)麅z李坊銘

33例鼻咽癌復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析*

王 羽①陳國(guó)鍵①鄧?yán)麅z①李坊銘①

目的：探討鼻咽癌復(fù)發(fā)的相關(guān)臨床和治療因素。方法：收集江門市中心醫(yī)院2006-2010年有病理確診的鼻咽癌首次治療后鼻咽復(fù)發(fā)患者33例，所有患者首次治療均接收過根治性放療，對(duì)復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔、T及N分期、是否化療等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：中位復(fù)發(fā)時(shí)間26個(gè)月，復(fù)發(fā)的患者中，T3～4的患者有22例，占66.67％，而N2～3的患者僅12例，占36.67％，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026）。初次治療有14例患者接受過化療聯(lián)合放療為化療組，有19例患者未接受化療為非化療組，接受化療的患者復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為（35.90±14.55）個(gè)月，未接受化療的患者的復(fù)發(fā)中位時(shí)間為（28.47±18.85）個(gè)月，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.227）。結(jié)論：鼻咽癌的復(fù)發(fā)在治療后3年內(nèi)發(fā)生幾率高，相關(guān)因素可能與T分期以及有無化療有關(guān)，對(duì)于局部T晚期的鼻咽癌的患者，初次治療時(shí)放療適當(dāng)加化療或許有益。

鼻咽癌； 復(fù)發(fā)； 化學(xué)療法； 臨床因素

鼻咽癌在我國(guó)南方地區(qū)高發(fā)，隨著放療技術(shù)的不斷提高，聯(lián)合化療及靶向藥物綜合治療模式的出現(xiàn)，其5年生存率達(dá)59％～76％[1-3]。治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中局部復(fù)發(fā)浸潤(rùn)率達(dá)19.8％～36％[4-5]。鼻咽癌復(fù)發(fā)相關(guān)因素的深入認(rèn)識(shí)對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)生有比較重要的意義，本文回顧性總結(jié)江門市中心醫(yī)院收治的鼻咽癌治療后首次鼻咽復(fù)發(fā)的患者的相關(guān)因素，并對(duì)其進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取江門市中心醫(yī)院2006-2010年確診為鼻咽癌首次復(fù)發(fā)的患者33例，全部病例均以病理活檢和/或CT/MR平掃增強(qiáng)為診斷依據(jù)。所有病例均在首次治療時(shí)接受鼻咽癌的根治性放療，患者年齡21～72歲，中位年齡46歲。所有患者均予92福州分期，且分期明確。

1.2 方法 所有患者均采用常規(guī)二維放療或三維適型放療，其中有12例患者采用了三維適型放療，有21例患者采用單純二維放療。放療方案：第1段采用面頸聯(lián)合野+下頸切線野治療，第2段采用避開脊髓面頸聯(lián)合+耳后電子線野+頸部切線野。鼻咽部放射總量68～74 Gy，有顱底侵犯的患者予顱底補(bǔ)量4～6 Gy；頸淋巴結(jié)，對(duì)于N0患者，行雙上頸預(yù)防照射，N1-3行全頸照射，對(duì)于殘留淋巴結(jié)予局部電子線補(bǔ)量，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的放射總量60～64 Gy。均采用連續(xù)放療的方法，全部患者均按計(jì)劃完成治療，其中有14例患者接受過化療作為化療組，有19例患者未接受化療作為非化療組，化療方案以DDP（順鉑）為主。其中同期化療方案：順鉑25 mg/m2，D1，1次/周；或順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（DDP 25 mg/m2，D1-4；5-FU 500～750 mg/m2，D1-5，三周重復(fù)）；或多西他賽聯(lián)合順鉑（DDP 25 mg/m2，D1-4；DOC 75 mg/m2，D1-5，三周重復(fù)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)患者的相關(guān)資料 33例患者的復(fù)發(fā)時(shí)間從患者完成治療開始到患者確診復(fù)發(fā)的時(shí)間，最短8個(gè)月，最長(zhǎng)65個(gè)月，中位時(shí)間26個(gè)月，完成治療后的1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為9.09％（3/33），2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為48.5％（16/33），3年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá)60.6％（20/33）。復(fù)發(fā)的患者中，有10例患者有鼻咽活檢病理結(jié)果，病理類型均為WHOⅢ型，另外23例患者的復(fù)發(fā)依據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合CT/MR的結(jié)果。男24例，女9例，男女比例約為2.67∶1。復(fù)發(fā)患者顱神經(jīng)損害有10例，占30.3％。復(fù)發(fā)患者中無明顯癥狀的有4例（12.12％），僅為定期復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)；有癥狀的患者常見癥狀為涕血、頭痛、耳鳴等，分別有12例（36.36％），10例（30.30％）和6例（18.18％）。分期為T1～2的患者有11例（33.33％），T3～4的患者有22例（66.67％）；N0～1的患者有21例（63.33％），N2～3的患者有12例（36.67％），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026）。同時(shí)晚期T和晚期N的患者局部復(fù)發(fā)的有8例（24.24％）。

2.2 復(fù)發(fā)與化療的關(guān)系 33例患者在初次治療時(shí)均接受鼻咽癌的根治性放療，其中有14例患者接受過化療為化療組，同期化療的有11例，占78.57％（11/14），化療均采用DDP（順鉑）為主的方案，DDP單藥每周化療方案占54.55％（6/11），PF（5-FU+DDP）同期化療的有4例，DC（多西他賽聯(lián)合順鉑）同期化療的1例；另外有3例患者采用了誘導(dǎo)化療，方案為PF的1例，DP的有1例，還有1例采用了PF誘導(dǎo)化療聯(lián)合DDP同期化療。有19例患者未接受化療為非化療組，化療組復(fù)發(fā)中位時(shí)間為（35.90±14.55）個(gè)月，非化療組復(fù)發(fā)中位時(shí)間為（28.47±18.85）個(gè)月，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.232，P=0.227＞0.05）。兩組均數(shù)差為7.45個(gè)月，95％可信區(qū)間（4.88，19.80）個(gè)月。

2.3 復(fù)發(fā)部位與復(fù)發(fā)分期比較 復(fù)發(fā)的部位包括鼻咽和頸部，其中單純頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)有3例（9.09％），其N分期均為2～3，單純鼻咽復(fù)發(fā)的有28例（84.85％），同時(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者有2例（6.06％）。頸部復(fù)發(fā)的部位以上頸耳后區(qū)為主，鼻咽復(fù)發(fā)的位置侵犯范圍較廣，其中顱底侵犯51.52％（17/33），頸動(dòng)脈鞘區(qū)侵犯33.33％（11/33），海綿竇侵犯27.27％（9/33）。對(duì)復(fù)發(fā)患者再次行臨床分期，根據(jù)92福州分期，分期為T1～2的患者有4例（12.12％），T3～4的患者有29例（87.88％），N0～1的患者有30例（90.91％），N2～3的患者有3例（9.09％）。晚期T明顯高于晚期N的比例，且兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026＜0.05），因此筆者認(rèn)為鼻咽復(fù)發(fā)主要與T分期有關(guān)。對(duì)于T分期，將首次與復(fù)發(fā)后分期進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 33例患者鼻咽癌初次治療與復(fù)發(fā)后T分期比較

3 討論

鼻咽癌復(fù)發(fā)是鼻咽癌治療失敗的主要原因之一，林燦峰等[6]示鼻咽癌初次治療后有28％的患者鼻咽復(fù)發(fā)，因此了解復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的相關(guān)因素對(duì)于指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)鼻咽癌的治療及預(yù)后的估計(jì)有重要的意義。本文回顧性分析了33例復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的相關(guān)資料行相關(guān)討論。本組患者中，男性的比例較高（2.67∶1），這可能與鼻咽癌男性高發(fā)有關(guān)。有研究顯示男女性別比約為2.5～3.6∶1[1-2，10]，與本文相似。由于鼻咽癌復(fù)發(fā)的常見位置顱底部較深，周圍解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，很難進(jìn)行該部位的活檢，CT/MR是目前診斷鼻咽癌復(fù)發(fā)的重要的影像學(xué)方法[7-8]。研究顯示，MRI檢測(cè)鼻咽癌復(fù)發(fā)的敏感性93.8％，特異性95.5％，準(zhǔn)確性94.9％[9]。因此本文復(fù)發(fā)的診斷以病理結(jié)果或影像學(xué)診斷為主。鼻咽癌復(fù)發(fā)的中位時(shí)間是26個(gè)月，完成治療后的3年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá)60.7％（20/33）。李嘉欣等[10]研究顯示3年內(nèi)鼻咽癌復(fù)發(fā)率達(dá)63.5％與本文相似，說明鼻咽癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)在3年內(nèi)最高，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)的幾率下降。另外，初發(fā)鼻咽癌顱神經(jīng)損害的發(fā)生率為10.4％～19.8％，但本文資料顯示復(fù)發(fā)患者中發(fā)生率達(dá)30％，明顯高于初發(fā)患者，這可能與復(fù)發(fā)患者病灶侵犯范圍較廣有關(guān)[11]。鼻咽癌放療復(fù)發(fā)與臨床分期密切相關(guān)，一般認(rèn)為T分期晚的容易發(fā)生鼻咽復(fù)發(fā)，本文中鼻咽復(fù)發(fā)的患者占90％以上（30/33），且復(fù)發(fā)的患者晚期T的患者的比例明顯較高，分期為T1～2的患者有11例（33.33％），T3～4的患者有22例（66.67％），N0～1的患者有21例（63.33％），N2～3的患者有12例（36.67％）。晚期T明顯高于晚期N的比例，且兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026＜0.05），因此筆者認(rèn)為鼻咽復(fù)發(fā)主要與T分期有關(guān)。這與中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院的一組資料顯示結(jié)論相似，T1～4期患者5年的局部復(fù)發(fā)率分別為7.6％，12.9％，24.1％和41.3％[12]。

本文比較重要的一個(gè)探討是分析了化療與鼻咽癌復(fù)發(fā)的關(guān)系。文獻(xiàn)[13]的研究顯示，放化療組與單純放療組相比，放化療組的1、3年局部控制率分別為93.7％和75％，明顯高于單純放療組的75％和56.2％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。張大紅等[14]研究顯示同期放化療組的患者的局部復(fù)發(fā)率為8％，低于單純放療組的26％，且兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Zhang等[15]進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)亦顯示同期放化療較單純放療可顯著提高無復(fù)發(fā)生存率（96％ vs 83％，P=0.02）。李桂生等[16]研究表明同期放化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療，1、2年的局部控制率達(dá)100％，97.96％。而對(duì)于化療方案的選擇，目前臨床應(yīng)用較多的是DDP（順鉑）單藥或是聯(lián)合5-FU（5-氟尿嘧啶）或DOC（多西他賽），究竟哪種化療方案患者更容易從中受益，目前并無定論。黃德良等[17]研究顯示PE化療方案[順鉑（DDP）+氟尿嘧啶（5-FU）]聯(lián)合放療與單純放療相比，3年無進(jìn)展生存率分別為82.22％，72.50％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)（白細(xì)胞減少、過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)等）發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。另有研究顯示多西他賽聯(lián)合順鉑同期放療，完全緩解率為83.33％，3年生存率為87.50％，明顯高于單純放療組48.78％和70.73％；聯(lián)合放化療組的3年復(fù)發(fā)率為2.08％，明顯低于對(duì)照組的9.76％.兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[18]。本文研究中，同期放化療的患者占近80％，其方案同上述研究相似。因此可以得出結(jié)論：化療對(duì)降低鼻咽癌的局部復(fù)發(fā)是有益的。本文結(jié)果顯示：接受化療的患者復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為（35.90±14.55）個(gè)月，未接受化療的患者的復(fù)發(fā)中位時(shí)間為（28.47±18.85）個(gè)月?；熃M的患者的復(fù)發(fā)間隔時(shí)間比非化療組的患者的復(fù)發(fā)間隔時(shí)間延長(zhǎng)了7個(gè)多月，雖然兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能是因?yàn)椴±龜?shù)較少，但可以得出一個(gè)趨勢(shì)即化療可能會(huì)延長(zhǎng)鼻咽癌的復(fù)發(fā)時(shí)間從而提高鼻咽癌的無復(fù)發(fā)生存率。

關(guān)于鼻咽癌復(fù)發(fā)的部位方面，鼻咽復(fù)發(fā)占了多數(shù)，有28例（84.85％），頸部復(fù)發(fā)僅占了3例（9.09％），鼻咽復(fù)發(fā)遠(yuǎn)高于頸部復(fù)發(fā)，這與李嘉欣等[10]的研究一致，其原因可能是頸部淋巴結(jié)因?yàn)槠浣馄饰恢迷诮邮芊派渲委煏r(shí)劑量較均勻，而且隨著化療的聯(lián)合使用，頸部大腫塊的局部控制率較前提高，但是由于耳后淋巴結(jié)是低劑量區(qū)，因此容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)[19]。對(duì)于頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的治療原則上采用頸清掃術(shù)為主的綜合治療，但由于患者放療后頸部纖維化及瘢痕形成，加大手術(shù)難度及加重手術(shù)并發(fā)癥[20]。鼻咽腫瘤復(fù)發(fā)大多發(fā)現(xiàn)在單純?cè)l(fā)灶以外的部位，復(fù)發(fā)且復(fù)發(fā)的范圍比首次治療時(shí)廣泛，對(duì)首次治療時(shí)和復(fù)發(fā)后的T分期行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，復(fù)發(fā)時(shí)局部晚期T分期（T3～4）的比例為87.88％，遠(yuǎn)高于初次治療時(shí)的比例66.67％，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04）。其原因可能是初次治療時(shí)病灶多在鼻咽附近，因此為高劑量區(qū)，而距離鼻咽較遠(yuǎn)的地方，由于本院放射技術(shù)受限，等劑量曲線分布無法在完美包繞靶區(qū)的同時(shí)避開腦干脊髓，為保護(hù)這些重要的正常組織，往往造成腫瘤邊緣低劑量區(qū)，而這些低劑量區(qū)的病灶受到的多為亞致死性損害，修復(fù)后可能存活并繼續(xù)分裂而造成腫瘤復(fù)發(fā)[20]。因此，提高放療技術(shù)是關(guān)鍵所在。目前適行調(diào)強(qiáng)放療，能有效地解決腫瘤邊緣低劑量問題，靶區(qū)能獲得均勻合理的等劑量曲線包繞，但由于費(fèi)用較高在很多醫(yī)院尚未普及。另外對(duì)于鼻咽癌放療劑量目前并無實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，對(duì)于放療后殘留病灶的處理目前亦無定論，因此如何追加照射劑量，對(duì)于消退不滿意或是殘留能否加用化療等方面均有待于進(jìn)一步的探索。

鼻咽癌復(fù)發(fā)是鼻咽癌治療失敗的主要原因之一，給患者帶來了極大的痛苦，且對(duì)于鼻咽癌復(fù)發(fā)的治療無論在腫瘤控制方面還是保證患者的生存質(zhì)量方面均沒有滿意的效果，因此降低鼻咽癌復(fù)發(fā)率是目前努力的方向之一，而了解鼻咽癌復(fù)發(fā)的相關(guān)因素對(duì)于指導(dǎo)治療降低復(fù)發(fā)率會(huì)有較大的幫助。本文研究顯示：鼻咽癌的復(fù)發(fā)在治療后3年內(nèi)發(fā)生幾率高，且以鼻咽部復(fù)發(fā)為主，相關(guān)因素可能與分期較晚有關(guān)，因此提高腫瘤的早期診斷、早期發(fā)現(xiàn)、早期治療會(huì)幫助降低鼻咽復(fù)發(fā)率。對(duì)化療而言，目前研究提示化療可以降低局部復(fù)發(fā)率并延長(zhǎng)患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的時(shí)間。因此，對(duì)于局部T晚期的鼻咽癌的患者，適當(dāng)加化療或許有益。另外在治療方面，筆者認(rèn)為進(jìn)行個(gè)體化治療、治療合理的放化療方案，采用適型調(diào)強(qiáng)放療等均可能降低鼻咽癌的局部復(fù)發(fā)率。然而本文為回顧性研究，例數(shù)較少，結(jié)論有一定的局限性，期待進(jìn)一步的研究和探討。

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Related Factors Analysis of 33 Patients with Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma

WANG Yu，CHEN Guo-jian，DENG Li-nong，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：034-037

Objective：To explore the clinical and therapeutic factors related to local recurrent nasopharyngeal carcinoma（rNPC）. Method：The clinical data of 33 patients diagnosed with local rNPC for the first time on the base of pathology and or imaging in our hospital were collected from 2006 to 2010， all patients received radical radiotherapy for the first time， such factors as sex，age，clinical stage and chemotherapy were analysed and compared. Result：Median interval of relapse was 26 months. Patients of stages T3-4 in 92’Fuzhou staging system were 22 cases， accounted for 66.67％，while stages N2-3 were 12 cases，accounted for 36.67％， the difference was statistically significant （P=0.026）.14 patients received chemotherapy and radiotherapy in the first time treatment as the chemotherapy group，19 patients received only radiotherapy as the no chemotherapy group. Median interval relapse of two groups were respectively （35.90±14.55）months and （28.47±18.85）months，there was no statistically significant difference （P=0.227）.Conclusion：The most common interval of local relapse is about 3 years，which is probably related to staging T and chemotherapy，chemotherapy combined to radiotherapy maybe beneficial to local advanced staging T patients with nasopharyngeal carcinoma.

Nasopharyngeal carcinoma； Recurrent； Chemotherapy； Clinical factors

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.011

2015-03-16） （本文編輯：周亞杰）

廣東省自然科學(xué)基金（8251008901000020）

①廣東省江門市中心醫(yī)院 廣東 江門 529000

王羽

First-author’s address：The Central Hospital of Jiangmen，Jiangmen 529000，China