范媛媛，韓曉寧，蔣 捷，陳 明

北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，北京100034

·病例報告·

急性白血病患者初次使用柔紅霉素突發(fā)室顫一例

范媛媛，韓曉寧，蔣 捷，陳 明

北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，北京100034

急性白血病;蒽環(huán)類藥物;心室顫動

柔紅霉素是針對惡性腫瘤(實體腫瘤及非實體腫瘤)常見而有效的化學(xué)治療藥物之一，但其突出的心臟不良反應(yīng)限制了臨床應(yīng)用劑量。這種心臟不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)分兩種:(1)藥物劑量相關(guān)的慢性甚至遲發(fā)型心肌病:多發(fā)生于藥物連續(xù)治療數(shù)月或者數(shù)年后;(2)急性、亞急性心肌毒性作用:多表現(xiàn)為初次或者兩次藥物出現(xiàn)心電圖異常改變，如QT間期延長、早復(fù)極綜合征，房性早搏、室性早搏或者室性心動過速及不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯。這些急性或者亞急性心肌損傷導(dǎo)致的心律失常大部分沒有明確的臨床意義，往往是一過性或者可逆性，但仍有少數(shù)患者短時間接受藥物后出現(xiàn)猝死及心跳驟停、急性心功能不全及心包炎。北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科于2014年5月至2014年6月收治了1例急性白血病患者初次使用柔紅霉素類藥物后發(fā)生室顫的患者，現(xiàn)報告如下。

臨床資料

患者，女，41歲，因發(fā)現(xiàn)皮膚紫癜1個月于2014 年5月10日入院。1個月前出現(xiàn)四肢散在皮膚紫癜，伴有月經(jīng)量增多。體格檢查:四肢及前胸部可見散在瘀斑，雙頜下可觸及腫大淋巴結(jié)2個，大小約2 cm× 0．6 cm，活動可，質(zhì)韌，無壓痛。入院血常規(guī):白細(xì)胞13．5×109/L，血紅蛋白92 g/L，血小板9×109/L，中性粒細(xì)胞0．7%，淋巴細(xì)胞94．6%。肝、腎功能，電解質(zhì)及心肌酶正常。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示急性髓系白血病，M2型。流式細(xì)胞學(xué)檢查:CD117、CD33、CD34、CD7陽性。遂于5月22日給予去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷(IDA+Ara-C，簡稱IA)方案化療:阿糖胞苷200 mg每日1次，連續(xù)7 d;去甲氧柔紅霉素20 mg每日1次，共3 d。5月29日化療結(jié)束后復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示骨髓增生低下，可見骨髓小粒，粒系占2．5%，原始粒細(xì)胞占2%，可見Auer小體，非造血細(xì)胞增多，淋巴細(xì)胞占81．5%，未見巨核細(xì)胞，提示完全緩解。5月23日患者IA治療次日血象呈現(xiàn)粒缺狀態(tài)，5月24日起開始出現(xiàn)間斷發(fā)熱，先后給予泰能(注射用亞胺培南西司他丁鈉，Merck Sharp＆Dohme Corp)、馬斯平(鹽酸頭孢吡肟，百時美施貴寶公司)、威凡(注射用伏立康唑，輝瑞制藥有限公司)、穩(wěn)可信(注射用鹽酸萬古霉素，Eli Lilly Japan K．K)、科賽斯(注射用醋酸卡泊芬凈，Merck Sharp＆Dohme)、斯沃(注射用利奈唑胺，輝瑞制藥有限公司)、利復(fù)星(注射用甲磺酸左氧氟沙星，北京雙鶴藥業(yè))抗感染治療，體溫仍波動于37～39℃。6月10日，患者晨起小便后出現(xiàn)憋氣、呼吸困難，不伴有胸悶、胸痛、心悸及頭暈、黑矇不適。心電圖提示:竇性心動過緩，心率54 bpm，Ⅱ、Ⅲ、avF導(dǎo)聯(lián)q波消失或變淺，V2導(dǎo)聯(lián)T波倒置。胸部X線示雙肺新發(fā)滲出影。心電監(jiān)護(hù)提示心率28～45 bpm，可見交界性異搏及室性早搏。血壓 120～130/70～80 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)。6月11日患者仍有憋氣，輕微活動后加重。心電監(jiān)護(hù)提示:竇性心律，多形室速及多發(fā)成對室早。當(dāng)日12:00 am患者突發(fā)意識喪失，呼之不應(yīng)，伴四肢抽搐，兩眼上翻，無大小便失禁。發(fā)作時心電監(jiān)護(hù)提示多形室性心動過速，心率140bpm。10 s左右患者恢復(fù)神志，無肢體活動障礙遺留。恢復(fù)意識后急查心電圖提示:竇性心動過緩，室性早搏，多形短陣室速，QT間期延長。急查血鉀2．68 mmol/L，給予靜脈氯化鉀、門冬氨酸鉀鎂治療，復(fù)查血鉀、血鎂恢復(fù)正常。15:36患者再次突發(fā)雙眼凝視，呼之不應(yīng)，心電監(jiān)護(hù)提示心室顫動，給予心外按壓，非同步直流電除顫1次，患者恢復(fù)意識及竇性心律。復(fù)查血氣分析提示:pH 7．47，PO292 mmHg，PCO234 mmHg，SpO295%，血鉀3．8 mmol/L。15:55再次出現(xiàn)雙眼上翻，呼之不應(yīng)，心電監(jiān)護(hù)提示心室顫動，再次給予心外按壓，非同步直流電除顫1次，患者恢復(fù)竇性心律及意識。持續(xù)心電監(jiān)護(hù)提示:竇性心動過緩，短陣室性心動過速。給予愛絡(luò)(注射用艾司洛爾，齊魯制藥有限公司)40μg/(kg·min)泵點控制室性心律。監(jiān)測心肌酶均在正常范圍。鑒于患者出現(xiàn)竇性心動過緩伴有頻發(fā)室性心動過速，給予安裝臨時起搏器，設(shè)定頻率80 bpm。監(jiān)測臨時起搏器術(shù)后心率80～95 bpm，血壓125/80 mmHg，維持艾司洛爾40～100 μg/(kg·min)泵點。床旁超聲心動圖可見彌漫性心室壁運動減弱。為避免化療藥物引起的心肌炎性損傷、水腫、壞死及功能不全加重，給予靜脈地塞米松10 mg每日1次抗炎治療(借鑒于暴發(fā)性心肌炎時使用激素而進(jìn)行的試驗性治療)?；颊叱掷m(xù)心電監(jiān)護(hù)可見:竇性心律及起搏心律交替，室性早搏基本消失，QT間期較前縮短，T波改變。6月12日至6月15日逐漸下調(diào)起搏器頻率至40～60bpm。心電監(jiān)護(hù)提示:竇性心律，心率60～80bpm，室性早搏基本消失，QT間期縮短。6月16日撤除臨時起搏器，患者未訴憋氣、胸悶、頭暈等不適。復(fù)查心動超聲提示:心臟結(jié)構(gòu)及大小未見明顯異常，心室壁運動及左心室射血分?jǐn)?shù)正常。

討論

柔紅霉素類藥物是治療惡性腫瘤的一種常見而有效的化療藥物，不良反應(yīng)之一為心臟毒害作用，最常見的是發(fā)生于長療程化療后的擴(kuò)張性心肌病，甚至終止化療多年后出現(xiàn)柔紅霉素劑量累積相關(guān)的遲發(fā)型心肌病，隨后逐漸出現(xiàn)失代償性心功能不全［1］。另一種少見的心臟損傷表現(xiàn)是心電圖異常改變，包括T波改變、ST段抬高或者壓低，QRS電壓減低，QT間期延長等心電圖改變及房室傳導(dǎo)阻滯、房性或室性心律失常［2-4］。一項針對73例采用柔紅霉素治療的惡性腫瘤患者的臨床研究顯示，其動態(tài)心電圖監(jiān)測可發(fā)現(xiàn)QT間期延長、早復(fù)極綜合征，成對或者室性心動過速的發(fā)生率也明顯高于健康人群組。急性心律失常多發(fā)生于用藥后1個月內(nèi)，且多見于兒童［5］。盡管大部分短時間藥物治療后出現(xiàn)的心律失常、心肌損傷往往是一過性的，不具有明確的臨床意義。但首次或者短時間接受柔紅霉素治療后出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常、心肌梗死、猝死及心跳驟停的報道也并不罕見［6-10］。柔紅霉素相關(guān)的急性電生理改變往往是非特異性的，可發(fā)生于不同的劑量。心律失?；蛘咝碾妶D異常改變的病理基礎(chǔ)可能為自由基產(chǎn)生、血管活性物質(zhì)釋放、細(xì)胞間鈣超載等［11-13］。隨著心血管介入治療的開展，針對惡性快速性心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯及嚴(yán)重心功能不全進(jìn)行介入治療，對部分病例的后續(xù)化療起到重要的支持及過渡作用。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，柔紅霉素導(dǎo)致的擴(kuò)張性心肌病引起的終末期心功能不全患者給予心臟再同步化治療后，心功能(左心室舒張期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)及心功能分級)有明顯改善［14］。本例患者既往無冠狀動脈性心臟病、嚴(yán)重心律失常病史?；顒幽土靶墓δ苷！４舜伟l(fā)作的緩慢性心律失常、室性心動過速、室性顫動是繼發(fā)于柔紅霉素藥物對心肌急性損傷累及傳導(dǎo)系統(tǒng)的表現(xiàn)?；颊甙l(fā)病時的低鉀血癥狀態(tài)也是加重或誘發(fā)心律失常的因素之一。為此，筆者及時給予植入臨時起搏器，以避免緩慢心室率引起的心室異位起搏，從而進(jìn)一步誘發(fā)惡性室性心律失常及心功能不全。本例患者的心律失常在發(fā)病1周左右恢復(fù)正常，提示柔紅霉素導(dǎo)致的急性心律失?？梢欢ǔ潭饶孓D(zhuǎn)。此類患者可在心肌損傷的早期出現(xiàn)非致死性心電圖改變，如T波改變，QT間期延長、心率減慢等，此時需高度警惕發(fā)展成惡性心律失常的信號，加強(qiáng)心電監(jiān)測，糾正電解質(zhì)紊亂?；颊邞?yīng)用該類藥物再發(fā)惡性心律失常的風(fēng)險仍較大，除密切監(jiān)測動態(tài)心電圖外，更積極治療手段如植入心臟自動轉(zhuǎn)復(fù)除顫儀、永久性起搏器等可對后續(xù)的化療支持保護(hù)。

［1］Shan K，Lincoff AM，Young JB．Anthracycline-induced cardiotoxicity［J］．Ann Intern Med，1996，125(1):47-58．

［2］Steinberg JS，Cohen AJ，Wasserman AG，et al．Acute arrhythmogenicity of doxorubicin administration［J］．Cancer，1987，60(6):1213-1218．

［3］Hayek ER，Speakman E，Rehmus E．Acute doxorubicin cardiotoxicity［J］．N Engl J Med，2005，352(23):2456-2457．

［4］Ali MK，Soto A，Maroongroge D，et al．Electrocardiographic changes after adriamycin chemotherapy［J］．Cancer，1979，43(6):465-471．

［5］Larsen RL，Jakacki RI，Vetter VL，et al．Electrocardiographic changes and arrhythmias after cancer therapy in children and young adults［J］．Am J Cardiol，1992，70(1): 73-77．

［6］Gan T，Ellims PH，Barned JM，et al．Doxorubicin-associated delayed ventricular fibrillation in acute promyelocytic leukemia［J］．Acta haematologica，1983，69(1):52-55．

［7］Oster MW，Rakowski TJ．Myocardial injury immediately following adriamycin administration［J］．Med Pediatr Oncol，1981，9(5):463-465．

［8］O’Bryan RM，Luce JK，Talley RW，et al．PhaseⅡevaluation of adriamycin in human neoplasis［J］．Cancer，1973，32(1):1-8．

［9］Wortman JE，Lucas VS，Schuster E，et al．Sudden death during doxorubicin administration［J］．Cancer，1979，44(5):1588-1591．

［10］Couch RD，Loh KK，Sugino J．Sudden cardiac death following adriamycin therapy［J］．Cancer，1981，48(1):38-39．

［11］Rajagopalan S，Politi PM，Sinha BK，et al．Adriamycin-induced free radical formation in the perfused rat heart:implications for cardiotoxicity［J］．Cancer Res，1988，48(17): 4766-4769．

［12］Bristow MR，Kantrowitz NE，Harrison WD，et al．Mediation of subacute anthracycline cardiotoxicity in rabbits by cardiac histamine release［J］．J Cardiovasc Pharmacol，1983，5(6):913-919．

［13］Wang YX，Korth M．Effects of doxorubicin on excitation-contraction coupling in guinea pig ventricular myocardium［J］．Circ Res，1995，76(4):645-653．

［14］Ajijola OA，Nandigam KV，Chabner BA，et al．Usefulness of cardiac resynchronization therapy in the management of doxorubicin-induced cardiomyopathy［J］．Am J Cardiol，2008，101(9):1371-1372．

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10．3881/j．issn．1000-503X．2015．03．025

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陳 明 電話:010-83575669，電子郵件:cm4161@sina．com