賴福生 李惠俊 焦冬生 王燕燕 錢時(shí)德 趙 全 盧少軍解放軍第454醫(yī)院神經(jīng)科 南京 210002

單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂鞘內(nèi)注射治療恢復(fù)期脊髓損傷的臨床研究

賴福生 李惠俊 焦冬生 王燕燕 錢時(shí)德 趙 全 盧少軍
解放軍第454醫(yī)院神經(jīng)科 南京 210002

目的 觀察單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）鞘內(nèi)注射治療恢復(fù)期脊髓損傷的臨床療效。方法 46例脊髓損傷恢復(fù)期患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組（n＝23）給予綜合性康復(fù)訓(xùn)練；治療組（n＝23）在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予GM1 40mg鞘內(nèi)注射，每周1次，共3次。分別在治療前和治療第2個(gè)月末，采用ASIA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有患者進(jìn)行功能評(píng)定。結(jié)果 治療后2組患者ASIA評(píng)分均較治療前顯著增高（P＜0.05），治療組與對(duì)照組相比明顯增高（P＜0.05）；3例鞘內(nèi)注射后次日雙下肢肌力明顯增加；所有穿刺腦脊液壓力均在正常范圍內(nèi)，腦脊液常規(guī)、生化和細(xì)胞學(xué)檢測(cè)均未見異常；治療中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論鞘內(nèi)注射GM1治療恢復(fù)期脊髓損傷效果良好，費(fèi)用低廉，安全可行。

脊髓損傷恢復(fù)期；單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂；鞘內(nèi)注射

本文采用小劑量單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）多次鞘內(nèi)注射治療恢復(fù)期脊髓損傷，效果良好，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)（1）所有入選病例均符合美國(guó)脊髓損傷學(xué)會(huì)（American Spinal Injury Association，ASIA）診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；（2）已接受椎管減壓和（或）內(nèi)固定，植骨融合術(shù)治療；（3）經(jīng)CT或MR證實(shí)脊柱骨折合并脊髓損傷；（4）病程為傷后30～90d。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）患有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦外傷、腦血管病、帕金森病、精神分裂癥、癲癇等；（2）患其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，如心、肝、腎功能障礙、不穩(wěn)定糖尿病、慢性阻塞性肺病、惡性腫瘤等；（3）不能按要求接受或完成治療者。

1.3 一般資料 選取2009-09—2014-06符合上述條件的神經(jīng)科住院脊髓損傷恢復(fù)期患者46例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組23例，男18例，女5例；年齡19～52（35.2± 10.3）歲；頸髓損傷3例，胸腰髓損傷20例；病程31～82（45.0±11.2）d。治療組23例，男16例，女7例；年齡21～55（36.2±12.5）歲；頸髓損傷4例，胸腰髓損傷19例；病程30～85（44.7±10.8）d。2組患者性別、年齡、病程等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.4 治療方法（1）對(duì)照組給予綜合性康復(fù)訓(xùn)練：包括常規(guī)物理治療、日常生活訓(xùn)練、針灸、推拿按摩、心理疏導(dǎo)以及對(duì)癥支持治療，2次／d，共訓(xùn)練1個(gè)月。（2）治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予GM1鞘內(nèi)注射治療：腰椎穿刺注射GM1（申捷，齊魯制藥有限公司）40mg，1次／周，共3次。具體操作步驟：患者側(cè)臥腰椎穿刺成功后測(cè)腦脊液初壓，抽取腦脊液30mL，注入GM1 40mg，地塞米松2mg，回注腦脊液15mL，拔除穿刺針，去枕平臥6h后繼續(xù)臥床18h。剩余腦脊液作常規(guī)、生化和細(xì)胞學(xué)檢測(cè)。

1.5 療效判定 采用ASIA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有患者進(jìn)行功能評(píng)定［1］：運(yùn)動(dòng)評(píng)定：選擇上、下肢10塊代表肌肉，左右兩側(cè)分別檢查，按照Levet肌力標(biāo)準(zhǔn)（0～5級(jí)）評(píng)分，運(yùn)動(dòng)總分100分。感覺評(píng)定包括皮節(jié)的痛覺和觸覺兩部分，選擇全身28個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，左右兩側(cè)分別檢查針刺痛覺和輕觸覺。按標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分：缺失，0分；障礙，1分；正常，2分。痛覺共112分，觸覺共112分。分別在開始治療前和治療開始后第2個(gè)月末進(jìn)行評(píng)分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后ASIA評(píng)分比較 治療前2組ASIA各項(xiàng)評(píng)分無明顯差異。治療后2組患者各項(xiàng)評(píng)分均較治療前顯著增高（P＜0.05）。治療后治療組各項(xiàng)評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組治療前后脊髓損傷患者ASIA評(píng)分（±s）

表1 2組治療前后脊髓損傷患者ASIA評(píng)分（±s）

注：與治療前相比，＊P＜0.05；與對(duì)照組相比，△P＜0.05

組別 時(shí)間n 運(yùn)動(dòng) 痛覺 觸覺對(duì)照組 治療前23 62.04±12.54 74.06±13.52 76.53±14.43治療后 23 70.61±14.06＊ 83.32±14.24＊ 86.43±15.41＊治療組 治療前 23 63.89±12.98 75.53±13.69 79.04±14.69治療后 23 79.34±14.08＊△93.67±14.99＊△96.64±16.73＊△

2.2 腦脊液情況 所有腰椎蛛網(wǎng)膜下腔穿刺測(cè)得腦脊液壓力均在正常范圍內(nèi)，腦脊液常規(guī)、生化和細(xì)胞學(xué)檢測(cè)均未見異常。

2.3 不良反應(yīng) 治療組3例第1次鞘內(nèi)注射治療后次日雙下肢肌力明顯增加。1例1次腰椎穿刺后起床時(shí)出現(xiàn)低顱壓頭痛，予臥床補(bǔ)液后癥狀消失；3例共4次訴注射后當(dāng)天輕度頭暈，未予處理，自行好轉(zhuǎn)；3例共5次治療當(dāng)天興奮失眠；1例共2次治療后出現(xiàn)低熱，未處理自行恢復(fù)正常。

3 討論

神經(jīng)節(jié)苷脂是一類含唾液酸的鞘糖脂，在神經(jīng)組織中非常豐富，是構(gòu)成神經(jīng)細(xì)胞膜的成分之一。該類物質(zhì)能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化，神經(jīng)突生長(zhǎng)以及突觸形成，參與神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)和腦損傷后的功能恢復(fù)。GM1是迄今研究最為深入的神經(jīng)節(jié)苷脂?；A(chǔ)研究證實(shí)，外源性GM1作用機(jī)制包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)，抗興奮毒性，抗氧化等［2］。Geistor等［3-4］應(yīng)用大劑量GM1（100mg）靜滴治療早期脊髓損傷，明顯改善受損神經(jīng)功能。此后絕大多數(shù)研究也均強(qiáng)調(diào)早期、大劑量和靜脈給藥。與其他用于治療脊髓損傷的藥物相比GM1具有以下特點(diǎn)［5］：（1）藥物本身是細(xì)胞膜成分：（2）外源性GM1可透過血腦屏障；（3）可多種途徑給藥；（4）機(jī)體耐受性好；（5）無明顯不良反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GM1具有明顯的促進(jìn)神經(jīng)組織修復(fù)的作用。給予外源性GM1可促進(jìn)體外培養(yǎng)神經(jīng)元芽生和軸索生長(zhǎng)。GM1可嵌入細(xì)胞膜，起到保護(hù)細(xì)胞膜的作用；后期對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)起到明顯促進(jìn)作用［6］。

脊髓損傷急性期由于血-脊髓屏障受到破壞，血液中GM1可聚集到損傷部位，發(fā)揮治療作用，靜脈給藥有一定優(yōu)勢(shì)。急性期過后血-脊髓屏障恢復(fù)，這種聚集作用明顯減退。靜脈給藥的效果取決于GM1透過血-脊髓屏障的能力。

Ogura等［7］對(duì)GM1藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行詳細(xì)研究，將氚標(biāo)記的GM1注射到小鼠腹腔，8h后每克濕質(zhì)量肝臟放射性活性是腎臟、脾臟、肺的10倍，是大腦的100倍。Dumontet等［8］給Wistar大鼠靜脈注射3H-GM1，3h后大鼠肝臟蓄積放射性活性占總量的75％，腎、肺、腦中的放射性活性分別占總量的10.6％、5.2％、3.2％。由此可見，外源性GM1進(jìn)入體內(nèi)后，絕大多數(shù)通過肝臟代謝，進(jìn)入神經(jīng)組織的數(shù)量非常有限。

Coombs等［9］將GM1注入母羊蛛網(wǎng)膜下腔10mg／d，持續(xù)24周，進(jìn)行GM1的神經(jīng)毒理性研究。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物行為無異常，其腦組織和腦脊液中無GM1積聚，病理切片未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞受損、膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)脫髓鞘等改變，證明GM1鞘內(nèi)注射是安全的。

本實(shí)驗(yàn)GM1劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于常規(guī)靜脈給藥劑量。通過鞘內(nèi)注射，藥物可避開血-腦脊液屏障直接進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，保證了腦脊液中有較高劑量的GM1，達(dá)到良好的治療效果。我們認(rèn)為，短時(shí)間內(nèi)腦脊液中高濃度GM1有利于該藥順著濃度梯度向脊髓內(nèi)部擴(kuò)散，因脊髓本身較為細(xì)小，這種擴(kuò)散效果相對(duì)明顯。治療組中3例鞘內(nèi)注射后次日肌力明顯增加，提示受損脊髓的恢復(fù)期可能需要GM1作為原料，或GM1有激活神經(jīng)細(xì)胞的功能。治療組無明顯不良反應(yīng)，表明鞘內(nèi)注射GM1是安全的。究竟多大劑量，怎樣的療程更合理有待進(jìn)一步探索。

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（收稿2014-10-10）

Clinical study of intrathecal administration of GM1 ganglioside in the treatment of spinal cord injury duringconvalescence

Lai Fusheng，Li Huijun，Jiao Dongsheng，Wang Yanyan，Qian Shide，Zhao Quan，Lu Shaojun
Department of Neurology，No.454 Hospital of PLA，Nanjing210002，China

Objective To investigate the curative effect of intrathecal administration of GM1ganglioside in treating spinal cord injury（SCI）during convalescence.Methods A total of 46patients with SCI during convalescence were randomly divided into two groups，the control group（n＝23）was treated by comprehensive rehabilitation training；on the basis of comprehensive rehabilitation training，the treatment group（n＝23）was given 40mg GM1through intrathecal injection for 3times，once a week.ASIA assessments were used to observe the patients before the treatment and at the end of second month of the treatment.Results ASIA scores were improved significantly after treatment in both two groups（P＜0.05）.The scores of treatment group were improved significantly than that of control group（P＜0.05）.The leg strengths of three patients in treatment group increased significantly in the next day after intrathecal administration of GM1.In every subarachnoid puncture，all the detection indexes of cerebrospinal fluid were normal.There was no serious adverse reaction in the treatment.Conclusion In the treatment of SCI during convalescence，intrathecal administration of GM1is effective，cheap and practicable.

Spinal cord injury during convalescence；GM1ganglioside；Intrathecal injection

R744

A

1673-5110（2015）15-0010-03